Covid-19 e a tempestade de citocinas: influência de polimorfismos em genes da IL-1ß no prognóstico da infecção

Abstract

A COVID-19, infecção causada pelo vírus Sars-CoV-2, é uma doença respiratória que pode facilmente disseminar-se a outros órgãos e sistemas devido à sua complexa fisiopatologia e participação de inúmeras moléculas inflamatórias, as quais originam sua principal característica, a tempestade de citocinas. Dentre estas moléculas, destaca-se a IL-1B, uma proteína pró inflamatória, cujos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes que à expressam já foram associadas ao pior prognóstico de diversas enfermidades, incluindo a COVID-19. Neste estudo, verificamos qual o papel de polimorfismos localizados na região promotora do gene da IL-1ß na gravidade da infecção. A população do estudo foi composta por 205 indivíduos, sendo 138 pacientes internados no Hospital Universitário (HU), enquanto os outros 67 são pacientes aleatórios de Santa Catarina. Os SNP -511 A/G (rs1143627), -31 A/G (rs16944) e Íntron 2 (rs1143629) foram genotipados por discriminação alélica através da técnica de PCR em tempo real. Os ensaios foram realizados por conjuntos de genotipagem TaqMan® SNP da Applied Biosystem, segundo a orientação do fabricante. Logo após, foi verificado que as amostras, nos polimorfismos analisados, não se encontravam em equilíbrio de HardyWeinberg. Das três variantes genéticas avaliadas, ao se tratar de gravidade da infecção, tanto a rs1143629 e rs16944 não apresentaram valores estatísticos com significância ao realizar a comparação entre o grupo dos hospitalizados e não hospitalizados. Entretanto, ao se tratar do polimorfismo rs1143627, portadores do alelo G têm duas vezes mais risco de desenvolver a forma grave da doença, e consequentemente, necessitar de intervenção hospitalar [OR = 2,045, IC 95% (1,063; 3,980), valor de p = 0,032]. Com relação à expressão da IL-1ß, foi observado que indivíduos hospitalizados apresentam haplótipos associados ao baixo nível expresso desta citocina. As análises do presente estudo demonstraram pela primeira vez associam entre os polimorfismos da região promotora do gene da IL-1ß e um pior prognóstico da infecção em uma população miscigenada, como a brasileira.

Abstract: COVID-19, an infection caused by the Sars-CoV-2 virus, is a respiratory disease that can easily spread to other organs and systems due to its complex pathophysiology and the participation of numerous inflammatory molecules, which give rise to its main characteristic, the cytokine storm. Among these molecules, IL-1B stands out, a pro-inflammatory protein, whose single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the genes that express it have already been associated with a worse prognosis for several diseases, including COVID-19. In this study, we verified the role of polymorphisms located in the promoter region of the IL-1ß gene in the severity of infection. The study population consisted of 205 individuals, 138 of whom were hospitalized at the University Hospital (HU), while the other 67 were random patients from Santa Catarina. The - 511 A/G (rs1143627), -31 A/G (rs16944) and Intron 2 (rs1143629) SNPs were genotyped by allelic discrimination using the real-time PCR technique. Assays were performed by Applied Biosystem's TaqMan® SNP Genotyping Kits as per the manufacturer's directions. Soon after, it was verified that the samples, in the analyzed polymorphisms, were not in Hardy-Weinberg equilibrium. Of the three genetic variants evaluated, when dealing with the severity of the infection, both rs1143629 and rs16944 did not present statistically significant values when comparing the group of hospitalized and non-hospitalized patients. However, when dealing with the rs1143627 polymorphism, carriers of the G allele are twice as likely to develop the severe form of the disease and, consequently, require hospital intervention [OR = 2.045, 95% CI (1.063; 3.980), value of p = 0.032]. Regarding the expression of IL-1ß, it was observed that hospitalized individuals have haplotypes associated with the low expressed level of this cytokine. The analyzes of the present study demonstrate for the first time an association between polymorphisms in the promoter region of the IL-1ß gene and a worse prognosis of infection in a mixed-race population, such as the Brazilian one.