Estratégias para a otimização de sistemas supersaturados de liberação do fármaco griseofulvina

Abstract

O desenvolvimento de formulações farmacêuticas administradas por via oral de fármacos de baixa solubilidade aquosa, como a griseofulvina (GSF), requer a aplicação de estratégias que possam melhorar a dissolução destes no trato gastrointestinal. Dentre estas estratégias destacam-se os sistemas supersaturados de liberação de fármacos, tais como sistemas amorfos. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar a capacidade de novos carreadores de baixa massa molar em estabilizar soluções supersaturadas de GSF, melhorar a sua dissolução e estabilizar sólidos amorfos deste fármaco. Dentre os 5 aminoácidos testados, somente o triptofano (TRYP) foi capaz de inibir a recristalização do fármaco em soluções supersaturadas, proporcionando um aumento de 12% na área sob curva (AUC) do perfil de precipitação em meio biorrelevante simulando o fluido intestinal em jejum (FaSSIF). Um sistema amorfo homogêneo de GSF e TRYP (GSF-TRYP BM), com um elevado valor de transição vítrea (Tg: 113 °C), foi obtido por moagem em moinho de bolas (proporção GSF:TRYP 1:1 M). Ensaios de espectroscopia no infravermelho indicaram a formação de interações intermoleculares de hidrogênio entre o fármaco e o carreador na amostra GSF-TRYP BM. Esse sistema melhorou a dissolução do fármaco (aumento na AUC de 89% em FaSSGF e 58% em FaSSIF) nos ensaios cinéticos de solubilidade e mostrou-se estável na forma amorfa por 1 ano em dessecador. Na etapa seguinte deste trabalho foi avaliada a capacidade de adoçantes em estabilizar soluções supersaturadas de GSF e melhorar a dissolução do fármaco. Dentre os adoçantes testados, sobressaíram-se a sacarina (SAC) e o ácido glicirrízico (GA). A SAC reduziu levemente o comportamento de dessupersaturação do fármaco em FaSSIF, proporcionando uma aumento de 20 % na AUC do perfil de precipitação. Tanto uma formulação amorfa (GSF-SAC QC) quanto uma mistura eutética (GSF-SAC EM) desenvolvidas com esse carreador (proporção GSF:SAC 1:1 M) foram capazes de dissolver o fármaco em concentrações acima da sua solubilidade em FaSSIF, atingindo taxas de supersaturação de 4,14 e 3,15, respectivamente. Estudos de fluorescência mostraram uma leve alteração na hidrofobicidade do meio biorrelevante na presença da SAC, a qual favoreceu a dissolução do fármaco no meio. Nos estudos de estabilidade em temperatura ambiente, a formulação GSF-SAC QC permaneceu predominante amorfa por 150 semanas mostrando que a presença da SAC retardou a recristalização do fármaco apesar de sistema apresentar um valor de Tg (55 °C) menor que o do fármaco amorfo isolado (86 °C). O GA proporcionou uma inibição da precipitação efetiva do fármaco em soluções supersaturadas de GSF tanto em tampão pH 6,5 quanto em meio biorrelevante (aumento na AUC de 20 e 9 vezes, respectivamente). Estudos de solubilidade, fluorescência, espalhamento de luz dinâmico, e ressonância magnética nuclear mostraram que o GA interage com os componentes do meio biorrelevante e com o fármaco, alterando a solubilidade do fármaco no meio, a polaridade do microambiente e as características das espécies coloidais em solução. Foram desenvolvidas dispersões sólidas amorfas de GSF com GA, tanto na forma neutra do carreador (GSF-GA BM) quanto ionizada (pH 6,5, GSF-GAion BM), por moagem em moinho de bolas. A interações entre a GSF, o GA e o meio biorrelevante contribuírem para que altas concentrações de fármaco fossem atingidas durante os ensaios de dissolução de dispersões sólidas de GSF com GA, levando a uma separação de fases das soluções supersaturadas e formando agregados coloidais do fármaco em solução. No entanto, a forma ionizada do GA proporcionou uma maior liberação do fármaco em comparação a forma não ionizada. A formulação GSF-GAion BM atingiu concentrações de GSF de ? 500 µg mL-1 em FaSSIF, além de proporcionar uma melhor estabilização dos coloides, mantendo-os com tamanho relativamente estáveis por 4 horas.

Abstract: The development of pharmaceutical formulations for oral administration containing poorly water-soluble drugs, such as griseofulvin (GSF), requires the usage of strategies to improve drug dissolution in gastrointestinal fluids. Along with the strategies used stood out supersaturating drug delivery systems as amorphous systems. In this context, the aim of this work was to investigate the ability of new carriers of low molecular weight to stabilize supersaturated solutions of GSF, to improve its dissolution, as well as to stabilize amorphous systems containing GSF at the solid-state. Among the 5 amino acids evaluated, only tryptophan (TRYP) was able to delay drug?s recrystallization in supersaturated solutions, affording an increase of 12% in the area under the curve (AUC) of the precipitation profile in FaSSIF. A homogeneous amorphous system of GSF and TRYP (GSF:TRYP BM), with high glass transition temperature (Tg: 113 °C), was developed by ball milling technique (GSF:TRYP proportion 1:1 M). Studies of infrared spectroscopy indicated the formation of hydrogen bonding intermolecular interactions between the drug and the carrier in the GSF-TRYP BM system. This formulation enhanced the drug dissolution (AUC increase of 89% in FaSSGF and 58% in FaSSIF) in the kinetic solubility studies and remained stable for 1 year in a desiccator. In the next step of this work, it was evaluated the sweetener?s ability to stabilize supersaturated solutions of GSF ad improve drug dissolution. Saccharin (SAC) and glycyrrhizic acid (GA) showed best results compared to other sweeteners tested. SAC slightly reduced drug desupersaturation behavior in biorelevant medium, affording an AUC increase of 20% in the drug precipitation profile. Either an amorphous formulation (GSF-SAC QC) or a eutectic mixture (GSF-SAC EM) developed with this carrier (GSF:SAC proportion 1:1 M) dissolved at concentrations above drug solubility in FaSSIF, achieving supersaturation ratios of 4.14 and 3.15, respectively. Fluorescence studies showed that the presence of SAC slightly changed the medium hydrophobicity in FaSSIF, turning it more favorable for the drug dissolution. In the stability studies at room temperature, the formulation GSF-SAC QC remained predominantly amorphous for 150 weeks, showing that the presence of SAC slowed down the drug?s recrystallization even though the system has a lower Tg value (55 °C) than the neat amorphous drug (86 °C). The GA demonstrated a strong ability to inhibit drug precipitation in buffer pH 6.5 and biorelevant medium (AUC increase of 20 and 9 times, respectively). Studies of solubility, fluorescence, DLS and NMR revealed that GA interacts with the biorelevant medium components and the drug, which led to changes in the drug solubilization, the microenvironment polarity and the characteristic of solution colloidal species. Amorphous solid dispersions of GSF with GA were developed using the ball milling technique, either with the carrier in the neutral form (GSF-GA BM) or the ionized form (pH 6.5, GSF-GAion BM). The interactions between GSF, GA and biorelevant medium contributed to achieve high drug concentrations during the dissolution studies of the amorphous solid dispersions, leading to phase separation of the supersaturated solutions and forming colloidal aggregates of the drug in solution. However, the ionized form of GA provided a greater release of the drug compared to the non-ionized form. The formulation GSF-GAion BM reached GSF concentrations of ? 500 µg mL-1, in addition of providing better colloid stabilization, keeping them relatively stable in size for 4 hours in biorelevant medium.