Selanilimidazopiridina (3-SePh-IP) reverte o comportamento do tipo-depressivo e ansiogênico e hipercolesterolemia induzida por consumo de dieta rica em gordura saturada e frutose em camundongos Swiss fêmeas

Abstract

Os hábitos alimentares da sociedade moderna incluem alimentos de preparo rápido, normalmente ricos em açúcares e gorduras e pobre em outros nutrientes. Este estilo de dieta ocidental moderna está associado ao aumento na incidência de obesidade, diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, e síndromes metabólicas. Evidências recentes apontam para uma conexão entre obesidade, síndrome metabólica e diabetes, com transtornos neuropsiquiátricos como ansiedade, depressão, e mesmo com condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. O desenvolvimento de novos fármacos, capazes de atenuar os prejuízos metabólicos e comportamentais induzido pelo consumo crônico e exacerbado de dietas hipercalóricas e hiperlipídicas, tem despertado interesse na literatura científica, em geral com o desenvolvimento de moléculas capazes de interagir com diferentes alvos farmacológicos. Neste sentido, a combinação de moléculas com diferentes propriedades farmacodinâmicas pode exercer efeitos tanto nas alterações metabólicas periféricas como também em nível de sistema nervoso central. Duas estratégias consideradas no presente estudo: (i) a síntese de compostos orgânicos de selênio, devido as suas propriedades farmacológicas, e.g., antioxidante, anti-inflamatória, e anti-câncer; (ii) o uso da molécula imidazo [1,2-a] piridina, descrita por exercer diversas atividades biológicas, e.g., antitumoral, anti-inflamatória, antiviral, analgésica, e agonista do receptor do tipo (GABAA). Considerando as propriedades farmacológicas de ambas, i.e., porção imidazo [1,2-a] piridina e selênio, a combinação destas moléculas poderia ser estratégia viável ao desenvolvimento de medicamentos mais eficientes para o tratamento da obesidade e suas múltiplas comorbidades, como dislipidemia e transtornos psiquiátricos. Assim, o presente estudo objetivou investigar os efeitos do composto 2-Fenil-3- (fenilselanil) imidazo [1,2-a] piridina (3-SePh-IP) sobre as alterações metabólicas e comportamentais induzidas por consumo de dieta rica em gordura e frutose (HFFD) em camundongos Swiss fêmeas. Nossos resultados mostraram que os animais alimentados com dieta HFFD apresentaram alterações metabólicas significativas como ganho de massa corporal, hipercolesterolemia, e intolerância à glicose. Nos parâmetros comportamentais os camundongos que receberam dieta HFFD apresentaram prejuízos na memória espacial e comportamento do tipo depressivo e tipo ansiogênico. O tratamento com 3-SePh-IP (10 mg/kg; i.p.) atenuou a hipercolesterolemia induzida pela dieta HFFD, além de ter revertido o comportamento do tipo depressivo e ansiolítico induzido pela dieta. Além disso, a administração aguda de 3-SePh-IP, na dose de 100 mg/kg i.p., reduziu o tempo total de imobilidade dos camundongos no teste do nado forçado, indicando uma atividade do tipo antidepressiva. Esses efeitos farmacológicos metabólicos e comportamentais fornecem uma justificativa relevante para estudos adicionais com o 3-SePh-IP, especialmente sobre os mecanismos subjacentes do potencial efeito do tipo antidepressivo.

Abstract: While chronic high-fat/high-sugar feeding has long been associated with the rising incidence of obesity/type 2 diabetes, recent evidence has established that it is also associated with depressive and anxious-like behaviours. In this regard, multi-target drugs have raised considerable interest as potential therapeutic solutions to complex diseases. Considering the pharmacological properties of the imidazo[1,2-a]pyridine moiety, an imidazopyridine derivative, as well as the selenium-containing organic molecules, the combination of both molecules could be a possible strategy for the development of more efficient drugs for the treatment of obesity and its multiple comorbidities, such as dyslipidemia and psychiatric disorders. Thus, the present study sought to investigate the metabolic and the antidepressant- and anxiolytic-like effects of a selanylimidazopyridine compound, 2-Phenyl-3- (phenylselanyl) imidazo [1,2-a] pyridine (3-SePh-IP), on mice fed a high-fat/high-fructose diet (HFFD). Overall, our results showed that a short-term HFFD can promote a significant body weight gain, hypercholesterolemia, glucose intolerance and spatial memory deficits and depressive- and anxiety-like behaviour in Swiss mice. Concomitant treatment with 3-SePh-IP (10 mg/kg; i.p.) attenuated the HFFD-induced increase in cholesterol levels, and blunted the depressive- and anxiety-like behaviour in mice. Moreover, acute administration of 3-SePh-IP, at the dose of 100 mg/kg i.p., reduced the total immobility time of mice in the forced swim test, indicating a putative antidepressive-like profile. These multimodal pharmacological effects provide a rationale for further studies with the 3-SePh-IP, in special the underlying mechanisms related to its antidepressive-like effects.