Papel prognóstico das concentrações séricas de marcadores inflamatórios na descompensação aguda da cirrose hepática

Abstract

A disfunção imune associada à cirrose é caracterizada pela coexistência de imunodeficiência e inflamação sistêmica, que progridem em paralelo ao curso da doença, e tendem a se acentuar durante episódios de descompensação aguda (DA). Assim, a utilização de marcadores inflamatórios pode fornecer informações sobre o papel da resposta imune no prognóstico da cirrose. O objetivo deste trabalho é estudar as concentrações séricas dos marcadores inflamatórios neopterina, calprotectina e da fração solúvel do receptor 2 da interleucina 1 (sIL-1R2) em pacientes hospitalizados por DA da cirrose. Para avaliação das concentrações séricas de neopterina, foram estudados 205 indivíduos hospitalizados por DA no Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina (HU-UFSC) entre 2012 e 2015, além de 89 portadores de cirrose estável e 21 indivíduos saudáveis. Para a avaliação da calprotectina e sIL1-R2 foram avaliados 200 pacientes hospitalizados entre 2015 e 2018, 20 portadores de cirrose estável e 20 indivíduos saudáveis. Os pacientes foram acompanhados por até 30 dias após a internação. As concentrações séricas dos marcadores foram dosadas por ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA). Maiores concentrações de neopterina foram observadas nos pacientes com DA quando comparados aos grupos controle. A insuficiência hepática crônica agudizada (ACLF) foi independentemente associada às concentrações séricas elevadas de neopterina. A neopterina foi associada à sobrevida em 30 dias na regressão uni e multivariada de Cox. Entre os pacientes com ACLF, a probabilidade de sobrevivência de Kaplan-Meier foi 71,4% naqueles com concentrações de neopterina < 25 nmol/L e 31,0% de neopterina = 25 nmol/L. Não foram observadas diferenças quando apenas os pacientes sem ACLF foram avaliados. Os valores de calprotectina sérica foram mais elevados entre os grupos de portadores de cirrose quando comparados aos controles saudáveis. Medianas maiores de calprotectina foram observadas entre pacientes com a classificação Child-Pugh C, ACLF, infecção, ascite e falência cerebral. As concentrações de calprotectina não se relacionaram à presença de ACLF ou à sobrevida em 30 dias de forma global. Entretanto, quando considerados apenas pacientes sem ACLF, maiores valores de calprotectina se associaram à menor sobrevida em 30 dias nas análises uni e multivariada de Cox, em conjunto com o escore CLIF-C AD. Nesses pacientes, a probabilidade de sobrevida de Kaplan-Meier foi de 96,5% em indivíduos com concentrações de calprotectina < 580 ng/mL e de 72,7% naqueles com valores = 580 ng/mL (p < 0,001). Na avaliação das concentrações séricas de sIL-1R2, foram observados maiores valores desse biomarcador nos pacientes com DA em relação aos demais grupos e entre os pacientes cirróticos estáveis em comparação aos controles saudáveis. As concentrações séricas de sIL-1R2 foram positivamente correlacionadas com a leucometria, ALP, GGT, bilirrubina total e com os escores Child-Pugh, MELD e CLIF-SOFA. As concentrações de sIL-1R2 não se relacionaram à presença de ACLF ou sobrevida em 30 dias. Dessa forma, conclui-se que a utilização desses biomarcadores parece apresentar utilidade prática na avaliação do prognóstico em situações clínicas distintas, sendo a dosagem de neopterina sérica recomendada para pacientes que se enquadram nos critérios de ACLF, enquanto a de calprotectina sérica nos pacientes sem ACLF.<br>

The cirrhosis-associated immune dysfunction is characterized by the coexistence of immunodeficiency and systemic inflammation, which progress in parallel with the course of the disease and tend to worsen during acute decompensation (AD) episodes. Therefore, the use of inflammatory markers may provide information on the role of the immune response in the prognosis of cirrhosis. The objective of this work is to study the serum concentrations of inflammatory markers neopterin, calprotectin and soluble interleukin 1 receptor 2 (sIL-1R2) in patients hospitalized for cirrhosis AD. To evaluate serum neopterin concentrations, 205 individuals hospitalized for AD at HU-UFSC between 2012 and 2015 were considered, as well as 89 patients with stable cirrhosis and 21 healthy individuals. For the evaluation of calprotectin and sIL1-R2, 200 hospitalized patients between 2015 and 2018, 20 patients with stable cirrhosis and 20 healthy individuals were analyzed. Patients were followed during up to 30 days after hospitalization. Markers? serum concentrations were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Higher neopterin concentrations were observed in AD patients when compared to control groups. Acute-on-chronic liver failure (ACLF) was independently associated with elevated serum neopterin concentrations. Neopterin was associated with 30-day survival in Cox univariate and multivariate regression analysis. Among patients with ACLF, Kaplan-Meier survival probability was 71.4% in those with neopterin concentrations < 25 nmol/L and 31.0% neopterin = 25 nmol/L. No differences were observed when only patients without ACLF were evaluated. Serum calprotectin values were higher among cirrhosis groups compared to healthy controls. Higher medians of calprotectin were observed among patients with Child-Pugh C classification, ACLF, infection, ascites and brain failure. Calprotectin concentrations were not related to the presence of ACLF or 30-day overall survival. However, when considering only patients without ACLF, higher calprotectin levels were associated with lower 30-day survival in univariate and multivariate Cox analyzes, as well as the CLIF-C AD score. Among these patients, Kaplan-Meier survival probability was 96.5% in individuals with calprotectin concentrations < 580 ng/mL and 72.7% in those with = 580 ng/mL (p < 0.001). In the evaluation of sIL-1R2 serum levels, higher values of this biomarker were observed in AD patients compared to other groups, as well as among stable cirrhotic patients compared to healthy controls. Serum sIL-1R2 levels were positively correlated with leukometry count, ALP, GGT, total bilirubin levels and Child-Pugh, MELD and CLIF-SOFA scores. sIL-1R2 concentrations were not related with the presence of ACLF or 30-day survival. Therefore, the use of these biomarkers seems to be of practical use for prognosis in different clinical situations. Serum neopterin dosage is recommended for patients meeting the ACLF criteria and serum calprotectin for patients without ACLF.