Investigação de possíveis fontes de variabilidade do teste do nado forçado em camundongos suíços

Abstract

O teste do nado forçado (TNF) é um dos testes mais utilizados como preditor da atividade antidepressiva de substâncias em humanos. As expectativas, geradas por experiência anterior de nosso laboratório e pela literatura, indicam que o tratamento com antidepressivos reduz o tempo de imobilidade dos animais no TNF. Contudo, recentemente, nosso laboratório falhou em reproduzir os dados esperados em camundongos Suíços machos tratados com antidepressivos monoaminérgicos. Para entender essa ocorrência, procuramos avaliar possíveis fontes de variabilidade do TNF em camundongos Suíços. Então realizamos uma revisão sistemática da literatura, uma análise comportamental do TNF em diferentes fases do ciclo claro/escuro, uma comparação entre camundongos Suíços machos e fêmeas no TNF e no teste de suspensão pela cauda, além de tentarmos utilizar o teste de hipofagia induzida pela novidade (HIN) e o de alimentação suprimida pela novidade (ASN) como preditores da imobilidade no TNF, para assim podermos dividir nossos animais em subgrupos de alta e baixa imobilidade. Na revisão sistemática foi possível verificar que provavelmente existe um viés de publicação devido a pequena quantidade de artigos com resultados negativos encontrados. Nos experimentos comportamentais foi observado que nem a fase do ciclo em que o TNF é realizado e nem o sexo do animal interferem no resultado desse teste. Além disso, foi visto que o HIN não é um bom teste preditor do TNF e que o ASN é um bom teste preditor para machos, porém não para fêmeas. Também foi visto que quando os camundongos Suíços machos são divididos em subgrupos de alta e baixa imobilidade pela mediana do resultado encontrado no ASN feito antes do TNF, o grupo de alta imobilidade é responsivo a fluoxetina, enquanto o de baixa imobilidade não é. Esse resultado nos indicou que o que provavelmente estava mascarando nossos resultados era a divisão intraespécie que existe em camundongos Suíços. Na análise de neurogênese hipocampal dos diferentes subgrupos intraespécie foi possível notar que provavelmente existe relação entre a responsividade dos subgrupos e essa neurogênese, visto que o grupo de alta imobilidade (mais responsivo) é o que apresentava maior neurogênese. Portanto, o ASN como teste preditor do TNF é confiável para detecção de antidepressivos monoaminérgicos em camundongos Suíços machos e, provavelmente, as diferentes responsividades encontradas nesse protocolo estão intimamente ligadas com a neurogênese hipocampal. Porém, a aplicação desse modelo comportamental em fêmeas não é recomendada, pois a divisão em subgrupos não está bem estabelecida.

Abstract: Forced swimming test (FST) is largely used as a predictor of antidepressant activity of substances in humans. Expectations, generated by previous laboratory experience and literature, indicate that treatment with antidepressants reduces the time of immobility in FST. However, recently, our laboratory failed to replicate the data obtained in male Swiss mice treated with monoaminergic antidepressants. In order to understand this occurrence, we evaluate possible sources of FST variability in Swiss mice. We performed a systematic review of the literature, a behavioral analysis of FST in different phases of the light / dark cycle, a comparison between male and female Swiss mice in the FST and the tail suspension test, and attempted to use novelty induced hypophagia (NIH) and novelty suppressed feeding (NSF) as predictors of immobility in the FST, thus we could divide our animals into subgroups of high and low immobility. In the systematic review, it was possible to see that there is probably a publication bias due to the small amount of articles with negative results. In the behavioral experiments it was observed that neither the phase of the cycle nor the sex of the animal interferes with the result of FST. In addition, NIH is not a good predictor of FST whereas NSF is a good predictor for males, but not for females. It has also been seen that when Swiss male mice are divided into subgroups of high and low immobility by the median of the result found in NSF done before FST, the high immobility group is responsive to fluoxetine while the low immobility group is not. This result revealed that the intraspecies division was probably masking our results. In the analysis of hippocampal neurogenesis of the different intraspecies subgroups it was possible to note that there is probably a relationship between subgroup responsiveness and neurogenesis, because the group of high immobility is the one with the greatest neurogenesis. Therefore, NSF as a predictive test of FST is reliable for the detection of monoaminergic antidepressants in male Swiss mice and probably the different responsivities found in this protocol are closely linked to hippocampal neurogenesis. However, the application of this behavioral model in females is not recommended, because the subgrouping is not yet well established.