Sintomas de ansiedade estão independentemente associados aos níveis de proteína glial fibrilar ácida no hipocampo anterior de pacientes com epilepsia mesial temporal

Abstract

A epilepsia do lobo temporal associada à esclerose hipocampal (ELTM-EH) é a forma mais comum de epilepsia refratária. A marca histopatológica da ELTM-EH é a perda neuronal e astrogliose de estruturas como o hipocampo (HIP) e a amígdala (AMI), envolvidos na modulação de transtornos de ansiedade e depressão, comorbidades prevalentes na ELTM-EH. Nesta tese investigamos a acurácia de duas escalas amplamente utilizadas para o diagnóstico de ansiedade: escala hospitalar de ansidade e depressão (sigla do inglês, HADS-A) e inventário de ansiedade enquanto traço e estado (da sigla do inglês, IDATE-T) e a associação entre os níveis de sintomas ansiosos e os imunoconteúdos de GFAP (marcador de astrócitos) na AMI e no hipocampo anterior (HIPa), ambos fazendo parte da base neural das emoções. A avaliação pré-cirúrgica de cento e três pacientes com ELTM-EH resistente a drogas antiepilépticas foi realizada utilizando entrevista psiquiátrica e aplicação da HADS-A e IDATE-T. Curvas ROC foram geradas usando critério diagnóstico do DSM-IV-TR para ansiedade como padrão ouro e os escores das escalas psicométricas como preditores. Foi avaliada a acurácia global, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN) destas escalas para o diagnóstico de ansiedade. Amostras da AMI e HIP anterior (HIPa) foram obtidas de trinta e um pacientes desse grupo tratado cirurgicamente. Foi investigada a associação independente entre os imunoconteúdos de GFAP e dos transportadores de glutamato em astrócitos, EAAT1 e EAAT2, na AMI e HIPa, determinados pelo método de Western Blot, e os níveis de sintomas depressivos e ansiosos determinados pela escala HADS-A. IDATE-T > 53 e HADS-A > 7 apresentaram sensibilidade de aproximadamente 80% e especificidade aproximada de 80% e 60%. IDATE-T e HADS-A apresentaram alto VPN de 96% e VPP de 30% e de 20%. As áreas AUCs foram superiores a 0,7 para as duas escalas. Assim, a IDATE-T e HADS-A mostraram-se úteis para a exclusão do diagnóstico de ansiedade nos candidatos ao tratamento cirúrgico, demonstrando uma baixa acurácia satisfatória na triagem de transtornos de ansiedade, principalmente devido ao baixo VPP dos testes. A análise por regressão linear múltipla mostrou uma associação independente entre os imunoconteúdos de GFAP no HIPa e sintomas de ansiedade avaliados pela HADS-A. Esta associação não foi verificada na AMI. O imunoconteúdo de GFAP no HIPa foi capaz de explicar 40% da variação dos sintomas ansiosos dos pacientes (B=0,29, r2=0,40, p=0,001). Não foram observadas associações entre os níveis de sintomas ansiosos dos pacientes e os imunoconteúdos dos transportadores de glutamato, bem como de GluA1. Os imunoconteúdos de GFAP no HIPa, mas não na AMI, estão independentemente associados aos sintomas de ansiedade. Entretanto, os imunoconteúdos de transportadores de glutamato em astrócitos nas estruturas analisadas não estiveram associadas à sintomatologia ansiosa. Os resultados deste trabalho indicam: 1) HADS-A e IDATE-T são úteis para ?screening? de transtornos de ansiedade em pacientes com ELTM-HS candidatos à cirurgia de epilepsia; 2) imunoconteúdo de GFAP no HIPa pode ser um indicador de sintomas de ansiedade destes pacientes. O desenho do estudo não permite estabelecer uma relação de causa e efeito entre a GFAP do HIPa e os sintomas ansiosos. Os resultados são o ponto de partida para futuras abordagens translacionais úteis para o entendimento do papel da astrogliose na fisiopatologia dos sintomas ansiosos na ELTM-EH resistente ao tratamento farmacológico.

Abstract: Temporal lobe epilepsy associated with hippocampal sclerosis (ELTM-EH) is the most common form of refractory epilepsy. The histopathological hallmark of ELTM-EH is neuronal loss and astrogliosis of structures such as the hippocampus (HIP) and amygdala (AMY), involved in modulating anxiety and depression disorders, prevalent comorbidities in ELTM-EH. We investigated accuracy of two widely used scales for the diagnosis of anxiety: HADS-A and IDATE-T and the association between the levels of anxiety symptoms and GFAP (an astrocyte marker) levels in AMY and anterior Hippocampus (aHIP). Pre-surgical evaluation of one hundred and three patients with antiepileptic drug-resistant ELTM-EH was performed using psychiatric interview and application of HADS-A and IDATE-T. ROC curves were generated using DSM-IV-TR diagnostic criteria for anxiety as the gold standard and psychometric scale scores as predictors. The overall accuracy, sensitivity, specificity, positive (PPV) and negative (NPV) predictive value of these scales for the diagnosis of anxiety were evaluated. Samples of AMY and anterior aHIP (aHIP) were obtained from thirty-one patients in this surgically treated group. We investigated the independent association between the levels of GFAP and glutamate transporters in astrocytes EAAT1 and EAAT2 in AMY and aHIP determined by the Western Blot method and levels of depressive and anxiety symptoms determined by the HADS scale. IDATE-T> 53 and HADS-A> 7 showed sensitivity of approximately 80% and approximate specificity of 80% and 60%. IDATE-T and HADS-A had a high NPV of 96% and PPV of 30% and 20%. The AUCs areas were greater than 0.7 for both scales. These findings showed that IDATE-T and HADS-A are useful for excluding the diagnosis of anxiety in surgical treatment candidates, demonstrating a satisfactory low accuracy in screening for anxiety disorders, mainly due to the low PPV of the tests. The multiple linear regression analysis showed an independent association between GFAP levels in the aHIP, but not at AMY, and the anxiety symptoms assessed by HADS-A. The variation in GFAP levels in aHIP was able to explain 40% of the variation in patients' anxiety symptoms (B = 0.29, r2 = 0.40, p = 0.001). No associations were observed between patients' anxious symptom levels and glutamate transporter levels as well as GluA1 transporters. GFAP levels in aHIP, but not in AMY, were independently associated with anxiety symptoms. However, the levels of glutamate transporters in astrocytes in the analyzed structures were not associated with anxious symptomatology. The results indicate: 1) HADS-A and IDATE-T are useful for screening for anxiety disorders in patients with ELTM-HS who are candidates for epilepsy surgery; 2) GFAP levels in aHIP may be a biomarker of anxiety symptoms in these patients. The study design does not allow establishing a cause and effect relationship between aHIP GFAP and anxious symptoms. The results have implications for further translational approaches useful for understanding the role of astrogliosis in the pathophysiology of anxious symptoms in drug-resistant ELTM-EH.