Efeito da N-acetilcisteína e ácido-a-lipóico sobre as alterações oxidativas, inflamatórias e metabólicas em modelo de depleção hormonal induzida por ovariectomia

Abstract

O envelhecimento celular e as alterações metabólicas, de modo geral, estão associados ao aumento do estresse oxidativo e da inflamação crônica e de baixo grau, os quais afetam e causam danos teciduais mais frequentemente em mulheres na fase da menopausa e pós-menopausa. O objetivo deste estudo foi avaliar os marcadores enzimáticos e não-enzimáticos de estresse oxidativo, disfunções do perfil lipídico e parâmetros pró-inflamatórios em ratas ovariectomizadas (OVX), avaliando o impacto e as diferenças entre o perfil destes animais com uma curta duração da retirada dos ovários (OVX com 15 dias) e uma longa duração (OVX com 60 dias). No protocolo de curta duração, os animais foram operados e randomizados em grupos falso-operados (SHAM) ou OVX, tratados com veículo ou Estradiol (E2) durante 15 dias. No protocolo de 60 dias, os grupos SHAM e OVX foram tratados com veículo (10 mM PBS), e os outros quatro grupos OVX foram tratados com NAC (N-acetilcisteina) 10 e 25 mg/kg, ou LA (ácido-alfa-lipoico) 25 e 50 mg/kg, a cada 48 h, todos por gavagem. Os resultados demonstraram que os animais OVX apresentaram ganho de peso corporal e de gordura retroperitoneal, atrofia uterina, aumento dos níveis séricos de TNF-a, IL-6 e colesterol total, quando comparados aos animais SHAM. Além disso, marcadores de estresse oxidativo no soro, coração, fígado e rim (como TBARS, carbonil e sulfidril) foram alterados para um status pró-oxidante pela OVX, havendo também a depleção de GSH e antioxidantes totais não enzimáticos, bem como a diminuição da atividade de Glutationa Peroxidase (GPx) e Glutationa redutase (GR). Entretanto isto não ocorreu com as enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT). A suplementação com NAC e LA preveniu a depleção de GSH e dos antioxidantes não enzimáticos, bem como impediu a diminuição da atividade de GPx e GR, e o aumento de TNF-a, IL-6 e colesterol induzidos pela OVX de longa duração. Os efeitos da NAC e LA demonstraram ser independentes da ativação de NRF2 ou da atividade similar ao E2, uma vez que estes antioxidantes não promoveram a ativação de NRF2 e não foram capazes de simular os efeitos fenotípicos observados em ratas OVX suplementadas com E2. Esses achados nos fornecem evidências para uma relação entre a depleção de hormônios sexuais femininos, o aumento de espécies reativas de oxigênio (ERO) e a inflamação crônica e de baixo grau juntamente com distúrbios metabólicos. O tratamento com antioxidantes como NAC e LA pode ser útil para melhorar essa condição por meio de mecanismos independentes de ação tipo-estrogênio, podendo ser utilizados para amenizar os danos causados pelo envelhecimento celular e perda hormonal, especialmente em mulheres em menopausa que não são elegíveis ou não respondem à terapia de reposição hormonal.<br>

Abstract : Sexual hormone deficiency has been associated with metabolic changes, oxidative stress and subclinical inflammation in postmenopausal women. Hormone replacement therapies are effective in many instances, even though many patients either do not respond or are not eligible. The aim of this study was to evaluate the impact of short- (15 d) versus long-term (60 d) sexual hormone depletion and whether antioxidant supplementation with N-acetylcysteine (NAC) and alpha-lLipoic aAcid (LA) improves oxidative stress, metabolic, and inflammatory parameters in ovariectomized (OVX) rats. Short-term OVX rapidly depleted circulating estrogen, causing uterine atrophy and body weight gain without affecting oxidative damage, inflammatory and lipid metabolism markers. In contrast, long-term OVX augmented oxidative damage in serum and peripheral tissues as well as increased serum total cholesterol, TNF-a and IL6 levels. Triglycerides, glucose and HDL cholesterol were not altered. Long-term OVX-induced oxidative stress was associated with depletion of GSH and total non-enzymatic antioxidants as well as decreased activity of Glutathione Peroxidase (GPx) and Glutathione Rreductase (GR), but not superoxide dismutase and catalase. NAC and LA supplementation prevented GSH and total non-enzymatic antioxidants depletion as well as restored GPx and GR enzyme activities, TNF-a, IL6 and cholesterol in OVX rats. NAC and LA effects appear to be independent on NRF2 activation or estrogen-like activity, since NAC/LA did not promote NRF2 activation and were not able to emulate estrogen effects in OVX rats and estrogen-receptor-positive cells. The herein presented data suggest that NAC and LA may improve some deleterious effects of sexual hormone depletion via estrogen-independent mechanisms.