Efeito profilático do exercício físico sobre o comportamento tipo-depressivo e alterações na plasticidade hipocampal e no eixo intestino-microbiota-cérebro induzidos por Aß1-40

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por prejuízos cognitivos progressivos, bem como sintomas não cognitivos, principalmente humor deprimido. O exercício físico tem sido proposto como uma estratégia preventiva contra DA e depressão, um efeito que pode estar relacionado, pelo menos em parte à sua capacidade de prevenir déficits na proliferação e sobrevivência celular neuronal no hipocampo, uma estrutura implicada na cognição e no comportamento afetivo, além de alterações na morfologia intestinal e no eixo intestino-microbiota-cérebro. No Capítulo I desta tese foi investigada a capacidade do exercício físico em esteira (5 dias/semana, 4 semanas) em prevenir o comportamento tipo - depressivo e tipo - ansioso induzido pela administração do peptídeo ß amiloide1-40 (Aß1-40). Além disso, foi avaliado o efeito do exercício físico e/ou Aß1-40 sobre a via de sinalização intracelular mediada pelo fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF)/proteína alvo mecanístico da rapamicina (mTOR), bem como a proliferação e a sobrevivência das células hipocampais. A administração de Aß1-40 (400 pmol/camundongo, i.c.v.) aumentou o tempo de imobilidade dos animais e reduziu a latência para imobilidade no teste do nado forçado, o que indica comportamento tipo-depressivo. A administração de Aß1-40 também reduziu o tempo gasto no centro do campo aberto e aumentou o número de episódios de autolimpeza e de bolos fecais, alterações indicativas de comportamento tipo-ansioso. Estas alterações comportamentais foram acompanhadas por uma redução nos níveis de BDNF maduro e fosforilação de mTOR (Ser2448) no hipocampo. A administração de Aß1-40 reduziu a proliferação celular e a sobrevivência nas porções ventral e dorsal do giro denteado. A maioria desses comprometimentos comportamentais, neuroquímicos e morfológicos induzidos por Aß1-40 não foram observados em camundongos previamente submetidos ao exercício físico em esteira. No Capítulo II investigou-se os possíveis efeitos profiláticos do exercício físico sobre o comportamento tipo-depressivo, a morfologia do duodeno, bem como alterações na composição da microbiota induzida pela administração de Aß1-40 em camundongos. A administração de Aß1-40 aumentou o tempo de imobilidade dos camundongos no teste da suspensão pela cauda e reduziu o tempo que os animais cheiraram a urina de fêmeas no TFUF, indicativos de comportamento tipo-depressivo/anedônico. Estas alterações comportamentais foram associadas com diminuição da largura das vilosidades do duodeno. Além disso, fotomicrografias obtidas por microscopia eletrônica de transmissão mostraram alterações nas microvilosidades do epitélio duodenal em camundongos sedentários expostos ao Aß1-40, com microvilosidades mais curtas e com um padrão heterogêneo de comprimento e uma organização desordenada. A administração Aß1-40 também causou uma redução do diâmetro dos grânulos secretórios presentes nas células de Paneth, bem como um maior halo periférico nestas células. Além disso, ocorreu diminuição na abundância do filo Firmicutes, aumento de Bacteroidetes e da relação Bacteroidetes/Firmicutes em camundongos submetidos à administração de Aß1-40. Esses parâmetros comportamentais, morfológicos e alterações na microbiota foram prevenidos pela prática de exercício físico. Os resultados desta tese indicam que o exercício físico tem o potencial de prevenir a ocorrência de comportamento tipo-depressivo e ansioso em um modelo de DA. Este efeito profilático do exercício físico depende, pelo menos em parte, da modulação da via de sinalização BDNF/mTOR no hipocampo, bem como proliferação, sobrevivência celular no giro denteado do hipocampo e na restauração da homeostase intestinal.<br>

Abstract: Alzheimer?s disease (AD) is characterized by progressive cognitive impairments as well as non-cognitive symptoms such as depressed mood. Physical exercise has been proposed as a preventive strategy against AD and depression. This effect may be related, at least partially, to its ability to prevent impairments on cell proliferation and neuronal survival in the hippocampus, a structure implicated in both cognition and affective behavior. In addition, the beneficial effect of this strategy has been proposed to be related to its ability to counteract intestinal morphological alterations and gut-microbiota-brain dysfunction. In the first chapter of this thesis we investigated the ability of treadmill exercise (5 days/week, 4 weeks) to counteract amyloid ß1-40 peptide (Aß1-40)-induced depressive-like and anxiety-like behavior in mice. Moreover, we addressed the role of the BDNF/mTOR intracellular signaling pathway as well as hippocampal cell proliferation and survival in the effects of physical exercise and/or Aß1-40. Aß1-40 administration (400 pmol/mouse, i.c.v.) increased immobility time and reduced the latency to immobility in the forced swim test, a finding indicative of depressive-like behavior. In addition, Aß1-40 administration also decreased time spent in the center of the open field and increased grooming and defecation, alterations indicative of anxiety-like behavior. These behavioral alterations were accompanied by a reduction in the levels of mature BDNF and mTOR (Ser2448) phosphorylation in the hippocampus. In addition, Aß1-40 administration reduced cell proliferation and survival in the ventral, dorsal and entire dentate gyrus of the hippocampus. Importantly, most of these behavioral, neurochemical and structural impairments induced by Aß1?40 were not observed in mice subjected to 4 weeks of treadmill exercise. In the second chapter we investigated the possible prophylactic effects of physical exercise on the depressive-like behavior, the morphology of the duodenum and alteration on the microbiota composition induced by the administration of Aß1-40 in mice. Aß1-40 administration increased immobility time in the tail suspension test and reduced time spent sniffing in the female urine sniffing test, a result indicative of depressive/anhedonic behavior. These behavioral alterations were accompanied by reduced villus width in the duodenum. Moreover, photomicrographs obtained by transmission electron microscopy revealed abnormal epithelial microvilli in the duodenum from sedentary Aß1-40-exposed mice, characterized by shorter microvilli and a heterogeneity in the length of these structures that exhibit a disordered packing. Regarding the ultrastructure of Paneth cells, Aß1-40 administration caused a reduction in the secretory granule diameter, as well as an enlarged peripheral halo. These animals also presented reduced Firmicutes and increased Bacteroidetes abundance, and increased Bacteroidetes/Firmicutes ratio. All these alterations observed in Aß1-40-exposed mice were prevented by the practice of physical exercise. Altogether the results of this thesis provide evidence of the prophylactic effect of physical exercise on the occurrence of depressive and anxiety-related behavior in a rodent model of AD. This effect appears to be mediated, at least in part, by modulation of hippocampal BDNF and mTOR signaling as well as through promotion of cell proliferation and survival in the hippocampal DG and in the restoration of unbalanced gut-microbiota-brain axis.