Avaliação pré-clinica do tratamento com antioxidantes na neuropatia periférica e eficácia antitumoral de quimioterápicos

Abstract

A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) é um dos efeitos adversos mais comuns causados por quimioterápicos como oxaliplatina (OXA) e paclitaxel (PTX), os quais afetam uma porcentagem significativa de pacientes em quimioterapia. Com poucas terapias eficazes, NPIQ não está relacionada apenas à dor e qualidade de vida em curto prazo, mas também afeta negativamente o andamento dos protocolos quimioterápicos e os desfechos do câncer. Enquanto alguns estudos relatam que antioxidantes podem exercer efeitos neuroprotetores, o equilíbrio redox também é importante na biologia tumoral, podendo proteger células tumorais da toxicidade dos quimioterápicos, tornando controverso o uso de antioxidantes na terapia antineoplásica. O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto de três antioxidantes - N-acetilcisteína (NAC), ácido lipóico (LA) e Vitamina E (vit. E) - sobre comportamentos nociceptivos e parâmetros de crescimento tumoral em modelos de NPIQ induzida por OXA e paclitaxel em camundongos. O tratamento com antioxidantes reduziu a nocicepção mecânica e térmica ao frio induzida por OXA e PTX quando iniciado concomitante com os quimioterápicos, ao passo que a administração em dose única de antioxidantes - após indução prévia da NPIQ e estabelecimento das alterações nociceptivas - não atenuou os limiares nociceptivos. Diferente do modelo de dose única, a administração repetida de antioxidantes foi capaz de reverter os comportamentos nociceptivos em testes de Von frey e Placa fria induzidos por OXA. Os antioxidantes não alteraram a nocicepção basal, nem as respostas comportamentais mediadas pela ativação de fibras nociceptoras TRPA1 e TRPV1 positivas por AITC e capsaicina, respectivamente. Os possíveis mecanismos observados para os efeitos antinociceptivos dos antioxidantes incluem a atenuação do estresse oxidativo em medula espinhal reduzindo a produção de oxidantes totais e radicais superóxido, assim como a redução da lipoperoxidação (TBARS) induzida por OXA. Além disso, os antioxidantes reduziram o conteúdo de IL-1ß e TNF-a em medula espinhal de animais tratados com OXA. O papel das citocinas inflamatórias foi avaliado em camundongos C57BL/6 com deleção gênica para TLR4 e caspase1/11, os quais apresentaram uma menor resposta inflamatória em nível de medula espinhal quando comparado a animais selvagens tratados com OXA, assim como apresentaram resistência à hipernocicepção induzida por OXA. Com relação ao crescimento tumoral, os antioxidantes não alteraram os efeitos da OXA e PTX sobre a cinética de crescimento tumoral, assim como não preveniram a leucopenia e plaquetopenia induzidas por OXA. Em suma, nossos dados apontam para uma potencial utilidade farmacológia da NAC, AL e vit. E no tratamento da NPIQ em mecanismo possivelmente envolvendo neuroproteção e inibição da inflamação induzida por quimioterápicos. Aprovação CEUA-UFSC n ° 3722260417.<br>

Abstract : Peripheral neuropathy induced by chemotherapy (PNIQ) is one of the most common adverse effects associated with chemotherapeutics such as oxaliplatin (OXA) and paclitaxel (PTX), which affect a significant percentage of patients on chemotherapy. With few effective therapies, PNIQ is not only related to short-term pain discomfort and poor quality of life, but it also negatively affects the progress of chemotherapeutic protocols and cancer outcomes. While some studies have reported that antioxidants may exert neuroprotective effects, redox balance is also a key component of tumor biology and, in this context, antioxidants could protect tumor cells from the toxicity of chemotherapeutic drugs, making the use of antioxidants in anticancer therapy controversial. The aim of this study was to evaluate the impact of three antioxidants - namely N-acetylcysteine (NAC), lipoic acid (LA) and Vitamin E (alpha-tocopherol) - upo nociceptive behaviors and tumor growth parameters in PNIQ model induced by OXA and paclitaxel in mice. Antioxidant treatment decreased mechanical and thermal cold nociception induced by OXA and Paclitaxel when initiated concurrently with the chemotherapeutics, whereas single dose administration of antioxidants - after previous induction of PNIQ ? had no effect upon nociceptive thresholds. In contrast to single dose, repeated administration of antioxidants was able to reverse OXA-induced nociception as evaluated by Von frey and Cold plate tests. Antioxidants altered neither basal nociception nor spontaneous nociception induced TRPA1 and TRPV1-positive nociceptive fibers stimulated by AITC and capsaicin. We also showed that some of the mechanisms underlying antinociceptive effects of antioxidants include attenuation of oxidative stress in the spinal cord, which was associated with decreased production of total reactive species and superoxide production, as well as reduction of OXA-induced lipoperoxidation (TBARS). In addition, antioxidants decreased IL-1ß and TNF-a upregulation in the spinal cord of OXA-treated mice. The role of inflammatory cytokines in OXA-induced PNIQ was further investigated in TLR4 and caspase1/11 knockout C57BL/6 mice strains, which displayed lessened inflammatory responses in the spinal cord when compared to wild-type mice treated with OXA, as well as showed resistance to OXA-induced mechanical hyperalgesia. Regarding tumor growth parameters, antioxidant treatment did not alter the effects of OXA and PTX on tumor growth kinetics, nor did they prevent OXA-induced leukopenia and thrombocytopenia. In summary, the herein presented data point out to a potential pharmacological usefulness of NAC, LA and Vitamin E in the treatment of NPIQ in a mechanism possibly involving neuroprotection and inhibition of inflammatory responses induced by cytotoxic chemotherapeutics. Approval CEUA-UFSC n ° 3722260417.