Avaliação do potencial de ácidos graxos em atuar como inibidores de precipitação em soluções supersaturadas do fármaco nimodipino.

Abstract

Um dos aspectos mais desafiadores no desenvolvimento de novas formulações na indústria química e farmacêutica é a baixa solubilidade dos fármacos. Além disso, esses compostos geralmente estão associados com a lipofilicidade e portanto, ambas características prejudicam e dificultam o processo de dissolução e absorção dos medicamentos pois afetam a biodisponibilidade no trato gastrointestinal. Uma das mais recentes alternativas estudadas para superar essa limitação são as formulações baseadas em lipídios, ou Lipid-Based Formulations (LBFs). Esse sistema de liberação compreende o fármaco solubilizado em excipientes de origem lipídica, como os ácidos graxos, utilizados nesse estudo. Há relatos que as LBFs são capazes de gerar um estado de supersaturação do fármaco, que proporciona uma estratégia viável para melhorar a absorção desses compostos, porém pode propiciar uma precipitação devido à alta concentração do princípio ativo no ambiente. Os ácidos graxos, ácido esteárico (AE), palmítico (AP) e láurico (AL) foram estudados como possíveis inibidores de precipitação em soluções envolvendo o nimodipino (NMD). O NMD é um bloqueador de canais de cálcio utilizado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica, distúrbios neurológicos e vasoespamos em decorrência de hemorragia subaracnóidea. O fármaco apresenta duas formas polimórficas, as quais apresentam diferentes propriedades como solubilidade e ponto de fusão. Portanto, a matéria-prima foi analisada através das técnicas de caracterização do estado sólido e constatada a presença do polimorfo conhecido como Mod I. Além disso, também foi desenvolvida a metodologia de quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). O método demonstrou ser linear em uma ampla faixa e específico para o fármaco em meios contendo os três ácidos graxos. A determinação da solubilidade experimental de equilíbrio do NMD foi realizada em meios como, água, soluções tampão pH 1,6 e 6,5, e solvente orgânico. Para o teste com os ácidos graxos, o meio para dispersão escolhido foi o tampão pH 6,5 em duas concentrações de 25 e 50 μg/mL, entre eles o melhor desempenho do fármaco foi em AP em menor concentração, apresentando 2,25 ± 0,12 μg/mL. Todos foram distintos da água (p < 0,05), porém ainda se mostram a baixa solubilidade do NMD. Para avaliar a capacidade dos ácidos graxos em atuarem como inibidores de precipitação, o NMD foi adicionado em meios contendo esses compostos sob as mesmas condições do experimento anterior. Nos meios contendo os ácidos graxos a 50 μg/mL, obtiveram maiores concentrações no início da análise, porém em 25 μg/mL, o NMD conseguiu mantar uma concentração maior que a solubilidade aquosa durante aproximadamente 240 minutos. O melhor desempenho foi em meio contendo AE, em ambos os testes demonstrados, atingindo 31,92 μg/mL em 10 minutos. Os resultados são promissores e interessante, no entanto, espera-se um aprofundamento sobre as possibilidades que as LBFs podem proporcionar para contornar a limitação da baixa solubilidade aquosa dos fármacos.

One of the most challenging aspects in the development of new formulations in the chemical and pharmaceutical industry is the low solubility of drugs. In addition, these compounds are generally associated with lipophilicity and therefore both of these characteristics affect the dissolution and absorption process of medications as their bioavailability in the gastrointestinal tract. One of the most recent alternatives studied to overcome this limitation is lipid-based formulations (LBFs). This drug delivery system comprises the drug solubilized in lipid excipients, such as fatty acids, used in this study. LBFs are reported to be capable of generating a state of drug supersaturation, which provides a viable strategy for improving the absorption of these compounds. Then may provide precipitation due to the high concentration of the drug in the environment. Fatty acids, stearic acid (AE), palmitic acid (AP) and lauric acid (AL) were studied as possible precipitation inhibitors in solution containing nimodipine (NMD). NMD is a calcium channel blocker used for the treatment of systemic arterial hypertension, neurological disorders and vasospasm due to subarachnoid hemorrhage. The drug has two polymorphic forms, which have different properties involving up to solubility and melting point, therefore, the material was analyzed by solid state characterization techniques and indicated the presence of the polymorph known as Mod I. A high performance liquid chromatography (HPLC) quantification methodology adapted from a method already used in house was also developed. The method has been shown to be linear over a wide range and drug specific in media containing the three fatty acids. Determination of experimental equilibrium solubility of NMD was performed in media such as pH 6.5 and 1.6 buffer solutions, water and organic solvent. For the fatty acids tests, the dispersion medium chosen was pH 6.5 buffer at two concentrations of 50 and 25 μg/mL, among which the best drug performance was in lower concentration AP, presenting 2.25 ± 0.12 μg/mL. All were distinct from water (p <0.05), but still show the low solubility of NMD. Analyzes to evaluate the ability of fatty acids to act as precipitation inhibitors, NMD was added in media containing these compounds under the same conditions as the previous experiment. At 50 μg/mL, higher concentrations were obtained at the beginning of the analysis, then at 25 μg/mL, NMD was able to remain higher than aqueous solubility for approximately 240 minutes. The best performance was in medium containing AE in both demonstrated tests, reaching 31.92 μg / mL in 10 minutes. The results are promising and interesting, however, it is expected to deepen the possibilities that LBFs can provide to improve the limitation of low aqueous solubility of drugs.