Potencial do cloridrato de quitosana como inibidor da precipitação do ritonavir

Abstract

O objetivo do presente trabalho foi avaliar o potencial do cloridrato dequitosana (CQ) como inibidor da precipitação do ritonavir (RTV), emcomparação ao polímero polivinilpirrolidona vinil acetato (PVP-VA),empregando o método solvent-shift. Em uma etapa preliminar, umadispersão sólida (DS) de RTV (polimorfo I) em CQ foi preparada esubmetida à caracterização do estado sólido (TG, DSC, DRXP, FTIR),que indicou a amorfização parcial do fármaco, com uma fase cristalinaremanescente; o CQ e o RTV I apresentaram miscibilidade; e não houvea formação de pontes de hidrogênio entre o fármaco e polímero. O ensaiode dissolução da DS em condições não sink foi empregado para confirmarse o fármaco seria adequado para a avaliação da atividade antiprecipitantedo polímero. A DS gerou um estado de supersaturação que foi mantidoaté o final do ensaio, sugerindo que o CQ atuou como agenteantiprecipitante e confirmando que o RTV poderia ser utilizado comofármaco modelo. Então, a solubilidade de equilíbrio do RTV II (polimorfomais estável) e a solubilidade amorfa do fármaco foram determinadas emmeios previamente selecionados (solução HCl 100 mM pH 2,2, tampãoacetato pH 4,0 e 5,8, com e sem CQ e PVP-VA previamente dissolvidos).Os efeitos do CQ em soluções supersaturadas de RTV foram avaliadospelo método solvent-shift, em comparação ao PVP-VA, para aquantificação da atividade antiprecipitante e avaliação do tamanho emorfologia da fase coloidal formada. O CQ mostrou superioridade emcomparação ao PVP-VA nos meios com pH 2,2 e 4,0, em que o fármacoestava parcialmente ionizado e não ionizado, respectivamente, quanto aatividade antiprecipitante. A análise de tamanho da fase coloidal do RTVmostrou que na presença do CQ, estas estruturas se formam com umtamanho maior do que na presença do PVP-VA e sem a presença dospolímeros. O impedimento da coalescência dos coloides de fármaco nãofoi observado em nenhum meio. A análise de microscopia de luzpolarizada mostrou que o precipitado formado a partir da coalescênciadessas estruturas foi amorfo em meio aquoso contendo CQ, e cristalinono meio com PVP-VA e na água.

Abstract : The goal of the present study was to evaluate the potential of chitosanhydrochloride (CH) as a precipitation inhibitor of ritonavir (RTV), incomparison to the polymer polyvinylpyrrolidone vinyl acetate (PVPVA),using the solvent-shift method. In a preliminary step, a RTV(polymorph I) solid dispersion (SD) was prepared with CH and subjectedto solid state characterization (TG, DSC, PXRD, FTIR), which indicatedpartial amortization of RTV with a remaining crystalline phase; CH andRTV I were miscible; and no hydrogen bonding between the drug andpolymer was detected. The dissolution test of the SD under non sinkconditions was used to confirm whether the drug would be suitable forthe evaluation of the antiprecipitant activity of the polymer. The SDgenerated a supersaturation state that was maintained until the end of theexperiment, suggesting that CH acted as an antiprecipitant and confirmingthat RTV could be used as a model drug. Then, the equilibrium solubilityof RTV II (the most stable polymorph) and amorphous solubility of thedrug were determined in previously selected media (100 mM HCl pH 2.2,acetate buffer pH 4.0 and 5.8, with and without CH and PVP-VApreviously dissolved). The effects of CH on supersaturated RTV solutionswere evaluated by the solvent-shift method in comparison to PVP-VA,for the quantification of the antiprecipitant activity and evaluation of thesize and morphology of the formed colloidal phase. CH showedsuperiority to PVP-VA at pH 2.2 and 4.0, where the drug was partiallyionized and non-ionized, respectively, in antiprecipitant activity. The sizeanalysis of the RTV colloidal phase showed that in the presence of CHthese structures formed larger than in the presence of PVP-VA andwithout the presence of the polymers. The inhibition of coalescence ofdrug colloids was not observed in any medium. Polarized lightmicroscopy analysis showed that the precipitate formed from thecoalescence of these structures was amorphous for the aqueous mediumcontaining CH, and crystalline for the medium with PVP-VA and forwater.