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Introdução: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença reumática inflamatória e
crônica de origem autoimune. Possui a combinação de predisposição genética e ambiental que
altera a expressão de genes reguladores principalmente do sistema imune. Por se tratar de uma
doença complexa, vários genes estão envolvidos na sua ação. Nesse contexto genético, o papel
dos genes que codificam moléculas importantes no metabolismo tem sido alvo de interesse pela
importância desses processos no organismo e no desenvolvimento de doenças. Para o
metabolismo, a MTHFR (5,10-Metilenetetrahidrofolato Redutase) é uma importante enzima
que está envolvida em processos de metilação e síntese de DNA e de vias metabólicas do ácido
fólico (vitamina B9). Possui polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) em diversas partes do
gene MTHFR, porém os mais importantes são na região C677T [rs1801133] e A1298C
[rs1801131] que diminuem a atividade dessa enzima. Nos pacientes com LES, sabe-se que as
células dos leucócitos mononucleares exibem várias alterações. Com isso, ocorre a produção
de citocinas anormais, diminuição da função citotóxica e aumento da resposta humoral.
Portanto, variações genéticas das enzimas da via folato, que atuam em conjunto para doação de
metila na região reguladora do DNA podem causar o mau funcionamento dessas células. Vários
estudos comprovam que uma super expressão anormal de citocinas, no qual ocorre um aumento
de autoanticorpos, está relacionada a uma baixa metilação em regiões regulatórias do DNA em
células T. Objetivo: Investigar a associação do SNP do gene MTHFR (C677T e A1298C) a
genótipos de risco/proteção para o desenvolvimento da doença através de um estudo casocontrole
em pacientes de Santa Catarina - Brasil. Resultados: a análise dos genótipos e das
frequências alélicas por PCR-RFLP para a região C677T encontra-se em Equilíbrio de Hardy-
Weinberg (EHW). Porém, para a região A1298C o grupo de casos está fora do equilíbrio (p=
0,0013) e grupo dos controles encontra-se em EHW. Não foi encontrada nenhuma associação
significativa entre casos e controles quando calculado o odds-ratio considerando cada alelo e
cada genótipo como fator de risco/proteção para o desenvolvimento de LES na região MTHFR
677. Porém, demonstrou-se que a presença do alelo A na região 1298 do gene MTHFR aumenta
em 1,618 vezes a chance de desenvolver LES (OR = 1,618; 95% IC: 1,097 – 2,388; p = 0,014),
sendo que o alelo C atua como fator de proteção (OR = 0,618; 95% IC: 0,419-0,912; p = 0,014).
Análises de odds-ratio foram feitas para oito manifestações clínicas da doença (Artrite,
Fotossensibilidade, Eritema malar, Úlcera oral, Nefrite, Anemia, Alterações neurológicas,
Serosite). Sendo que duas manifestações foram associadas com a região A1298C a de
Fotossensibilidade em que o alelo A atua como fator de risco (OR = 1,947; 95% IC: 1,026 –
3,701; p = 0,041) e o alelo C como fator de proteção (OR = 0,513; 95% IC: 0,270 – 0,975; p =
0,041) e Úlcera oral em que o alelo C atua como fator de risco (OR = 1,944; 95% IC: 1,073 –
3,528; p = 0,027) e o alelo A como fator de proteção (OR = 0,514; 95% IC: 0,283 – 0,932; p =
0,027). Conclusão: Os resultados mostram uma relação dos polimorfismos do gene MTHFR
com LES para pacientes do Estado de Santa Catarina - Brasil para a região A1298C, tanto na
comparação estatística de Caso-Controle quanto nas manifestações clínicas para
fotossensibilidade e úlcera oral. |
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Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is an inflammatory and chronic rheumatic
disease of autoimmune origin. It has the combination of genetic and environmental
predisposition that alters the expression of metabolic regulatory genes. Because it is a complex
disease, several genes are involved in its etiology. In this genetic context, the role of genes
encoding important molecules in metabolism has been of interest in the importance of these
processes in the body and in the development of diseases. For metabolism, MTHFR (5,10-
Methylenetetrahydrofolate Reductase) is an important enzyme that is involved in the
methylation and synthesis of DNA and metabolic pathways of folic acid (vitamin B9). It has
single nucleotide polymorphisms (SNP) in several parts of the MTHFR gene, but the most
important are in the C677T [rs1801133] and A1298C [rs1801131] regions that decrease the
activity of this enzyme. In SLE patients, it is known that mononuclear leukocyte cells exhibit
various aberrations. This leads to the production of abnormal cytokines, decreased cytotoxic
function and increased humoral response. Therefore, genetic variations of the folate pathway
enzymes that act together for methyl donation in the DNA regulatory region may cause
malfunction of these cells. Several studies have shown that an abnormal cytokine superexpression,
with increased autoantibodies production, is related to low methylation in
regulatory regions of T-cell DNA. Objective: To investigate the association of SNPs in the
MTHFR gene (C677T and A1298C) to genotypes of risk / protection for the development of
systemic lupus erythematosus, through a case-control study in patients from Santa Catarina -
Brazil. Results: analysis of genotypes and allele frequencies by PCR-RFLP for the C677T
region showed a Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE). However, for the A1298C region the
control group is in HWE, but the case group is out of balance (p = 0.0013). No significant
association was found between cases and controls and SLE when calculating the odds ratio
considering each allele and each genotype as a risk / protective factor for the development of
SLE in the MTHFR 677 region. However, the MTHFR 1298 region indicated that individuals
with the A allele were more likely to develop the disease (OR = 1.68; 95% CI: 1.097-2.388; p
= 0.014). Allele C acts as a protective factor (OR = 0.618, 95% CI: 0.419-0.912, p = 0.014).
Odds ratios were also calculated for eight clinical manifestations of the disease (Arthritis,
Photosensitivity, Eritema malar, Oral ulcer, Nephritis, Anemia, Neurological disorders,
Serositis). In the A1298C region, two manifestations showed association: photosensitivity in
which the A allele acts as a risk factor (OR = 1.947, 95% CI: 1.026 - 3.701, p = 0.041) and the
C allele as a protection factor (OR = 0.513; 95% IC: 0.270 – 0.975; p = 0.041) and Oral ulcer
in which the allele C was a risk factor OR = 1.944; 95% IC: 1.073 – 3.528; p = 0.027) and the
A allele acts as a protection factor (OR = 0.514; 95% IC: 0.283 – 0.932; p = 0.027). Conclusion:
The results indicate an association of the polymorphisms A1298C in the MTHFR gene with
SLE in patients from the State of Santa Catarina - Brazil, as well as with the specific clinical
manifestations photosensitivity and oral ulcers. |
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