Aura de medo e marcadores de plasticidade sináptica na amígdala e hipocampo anterior de pacientes com epilepsia de lobo temporal tratados cirurgicamente

Abstract

O medo é um estado consciente causado pela exposição a ameaças reais ou imaginárias que desencadeiam respostas de estresse, afetando o corpo e o cérebro, particularmente as estruturas límbicas. Um subgrupo de pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial relacionada à esclerose do hipocampo (ELTM-EH) apresentam uma sensação de medo, chamado de medo ictal, semelhante a ataques do tipo pânico, relacionado ao efeito direto ou indireto da atividade epiléptica circuitos cerebrais relacionados à defesa e sobrevivência. Os transtornos psiquiátricos, como distúrbios de ansiedade e humor, são altamente prevalentes em pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial relacionada à esclerose do hipocampo (ELTM-EH). A eficácia da transmissão sináptica pode ser modificada bidirecionalmente por meio de potencialização (LTP, potencialização a longo prazo) ou depotenciação (LTD, depressão de longo prazo) e através do estado de fosforilação dos sítios Ser831 e Ser845, na subunidade GluA1 dos receptores AMPA de glutamato, caracterizando um evento crítico para a plasticidade sináptica. Na primeira parte desta tese (Capítulo 1) comparamos os níveis de GluA1 e sua fosforilação na Ser-845 e Ser-831 medidos por Western blot na amígdala (AMI), hipocampo (HIP) e giro médio do neocórtex temporal (CX) coletados durante a cirurgia para epilepsia em pacientes com ELTM-EH que apresentavam (n=6) ou não medo ictal (n=25). Os pacientes que apresentavam medo ictal tiveram uma diminuição de 11% nos níveis da subunidade GluA1 na AMY (p=0,05) e uma diminuição de 21,5% nos níveis de P-GluA1-Ser845 no HIP (p=0,009) em comparação aos pacientes que não apresentavam medo ictal. As associações observadas não puderam ser atribuídas às variações na distribuição de outros tipos de auras bem como variáveis demográficas, clínicas e neurocirúrgicas. Os níveis mais baixos de P-GluA1-Ser845 no HIP de pacientes com medo ictal não estiveram associados aos níveis da subunidade catalítica PP1-alfa da proteína fosfatase serina/treonina ou atividade da proteína quinase A. Tomados em conjunto, os níveis de subunidade GluA1 na AMY e P-GluA1-Ser845 no HIP mostram uma acurácia global de 89,3% (especificidade 95,5% e sensibilidade 66,7%) para predizer a presença de medo ictal. Tanto a ocorrência de medo ictal, como os níveis da GluA1-Ser845 no HIP e dos receptores GluA1na AMI não estiveram associados ao diagnóstico e aos níveis de sintomas psiquiátricos dos pacientes. Como esta análise de associação entre medo ictal e transtornos psiquiátricos descrita acima o tamanho da amostra foi reduzido, nós realizamos um segundo estudo incluindo maior número de pacientes e que compôs a segunda parte desta tese (Capítulo 2). Analisamos a associação entre a ocorrência de medo ictal e os escores da Escala de Depressão Hospitalar de ansiedade (HADS-A) e depressão (HADS-D) e diagnóstico psiquiátrico em 116 pacientes adultos com ELTM-EH resistentes ao tratamento farmacológico. Os pacientes com medo ictal (n = 15) apresentaram maiores níveis de sintomas de ansiedade, mas não de depressão. Não houve associação entre a ocorrência de medo ictal e o diagnóstico de transtornos de ansiedade ou depressão. Foi encontrada uma associação forte e independente entre a ocorrência de medo ictal e o diagnóstico de transtorno disfórico interictal (OR, IC 95% = 7,6, 1,3 - 43,2, p = 0,02). A associação observada não pode ser atribuída às variações observadas na distribuição de outros tipos de auras bem como variáveis demográficas e clinicas. Este é o primeiro estudo da literatura abordando marcadores de neuroplasticidade em estruturas límbicas conectadas a circuitos de defesa em seres humanos, e que apresentam implicações para a compreensão de doenças psiquiátricas prevalentes e seus sintomas.

Abstract : Fear is a conscious state caused by exposure to real or imagined threats that trigger stress responses that affect the body and brain, particularly limbic structures. A sub-group of patients with mesial temporal lobe epilepsy related to hippocampus sclerosis (MTLE-HS) have seizures with fear, which is called ictal fear (IF), due to epileptic activity within the brain defensive survival circuits structures. Psychiatric disorders such as, anxiety and mood disorders, are highly prevalent in patients with mesial temporal lobe epilepsy related to hippocampus sclerosis (MTLE-HS). Synaptic transmission efficacy can be bi-directionally modified through potentiation (LTP, long-term potentiation) or depression (LTD, long-term depression) as well as the phosphorylation state of Ser831 and Ser845 sites at the GluA1 subunit of the glutamate AMPA receptors, which has been characterized as a critical event for this synaptic plasticity. In the first chapter, GluA1 levels and the phosphorylation at Ser845 and Ser831 in the amygdala (AMY), anterior hippocampus (aHIP) and middle gyrus of temporal neocortex (CX) were determined with Western blots and compared between MTLE-HS patients who were showing (n = 06) or not showing (n = 25) IF. Patients with IF had an 11% decrease of AMY levels of the GluA1 subunit (p = 0.05) and a 21.5% decrease of aHIP levels of P-GluA1-Ser845 (p = 0.009) compared to patients not showing IF. The observed associations were not related to imbalances in the distribution of other concomitant types of aura, demographic, clinical or neurosurgical variables. The lower levels of P-GluA1-Ser845 in the aHIP of patients with IF were not related to changes in the levels of the serine/threonine-protein phosphatase PP1-alpha catalytic subunit or protein kinase A activation. Taken together, the GluA1 subunit levels in AMY and P-GluA1-Ser845 levels in the aHIP show an overall accuracy of 89.3% (specificity 95.5% and sensitivity 66.7%) to predict the presence of IF. AMY levels of the GluA1 subunit and aHIP levels of P-GluA1-Ser845 were not associated with the psychiatric diagnosis and symptoms of patients. As in the first analysis os association between ictal fear and psiquiatric disorders described above the sample size was small, we performed a second study including a larger number of patients and that composed the second part this thesis (Chapter2). Thus, we investigated if the occurrence of ictal fear was independently associated with anxiety and depression diagnosis or symptoms in patients with drug-resistant MTLE-HS. We analyzed the association between the occurrence of ictal fear and Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) scores and psychiatric diagnosis in 116 consecutive adult drug-resistant MTLE-HS patients. Patients with ictal fear (n = 15) presented higher levels of anxiety, but not depressive symptoms. There were no association between of ictal fear and the diagnosis of anxiety disorders or depression. A strong and independent association between the ictal fear and the diagnosis of interictal dysphoric disorder (OR, IC 95% = 7.6, 1.3 43.2, p = 0.02) was found. The association could not be attributed to other concomitant auras or imbalances of demographic and clinical variables distribution. This is the first report to address neuroplasticity features in human limbic structures connected to the defensive survival circuits, which has implications for the comprehension of highly prevalent psychiatric disorders and symptoms.