Efeito do midazolam sobre a reconsolidação e a extinção da memória aversiva contextual em ratas

Abstract

Fêmeas apresentam particularidades no desempenho de tarefas hipocampo-dependentes, como é o caso da memória aversiva contextual. A memória reativada pode seguir destinos diferentes. A duração da sessão de reativação desempenha um papel importante na modulação da expressão da resposta defensiva no paradigma de medo condicionado. Entretanto, a caracterização do curso temporal da memória aversiva contextual após a re-exposição ao contexto pareado só foi demonstrada em machos. Assim, o objetivo deste estudo foi caracterizar a reconsolidação e a extinção da memória aversiva contextual recente, após diferentes tempos de re-exposição seguida da administração sistêmica do modulador alostérico positivo GABA-A, midazolam (MDZ 3 mg/Kg i.p.). Utilizando paradigma de medo contextual, fêmeas Wistar (~100 dias) foram treinadas e, no dia seguinte, randomizadas de acordo com a fase do ciclo estral antes de uma sessão de re-exposição de 2 min. Não foi observada a relação entre a fase do ciclo estral e a expressão da resposta defensiva condicionada, permitindo a realização dos demais experimentos independentemente da fase do ciclo estral. Posteriormente, ratas treinadas foram expostas a diferentes tempos de sessão de re-exposição (1, 2, 5, 7, 10 ou 30 min), submetidas a sessões de teste e, finalmente, a uma sessão de reinstalação. Os resultados obtidos demonstram que 2 e 5, mas não 1 min, de re-exposição são capazes de promover a desestabilização da memória, evidenciado pelo efeito amnéstico do MDZ nos testes posteriores. Em contraste, quando administrado após re-exposições de 7 ou 10 min, o MDZ não exerceu efeito sobre a expressão do congelamento nos testes subsequentes, incluindo a reinstalação da memória. Finalmente, o MDZ administrado após a re-exposição de 30 min prejudicou a retenção da extinção. Avaliados em conjunto, os resultados obtidos indicam que o MDZ é capaz de prejudicar a reconsolidação e a consolidação da extinção da memória aversiva contextual em fêmeas. No entanto, um período insensível ao efeito amnéstico do MDZ ocorre após sessões de re-exposição intermediárias, sugerindo uma dissociação entre a vulnerabilidade a agentes amnésicos e a expressão da resposta defensiva.

Abstract : Females present particularities in the performance of hippocampal-dependent tasks, such as contextual aversive memory. The reactivated memory may follow different destinies. The duration of the reactivation session plays an important role in modulating the expression of the defensive response in the fear conditioning. However, the characterization of the temporal course of contextual aversive memory after re-exposure to the paired context has only been demonstrated in males. Thus, the aim of this study was to investigate the reconsolidation and extinction of recent contextual aversive memory after different re-exposure times followed by systemic administration of GABA-A positive allosteric modulator midazolam (MDZ 3 mg / kg i.p.). Using contextual fear paradigm, Wistar females (~ 100 days) were trained and, on the following day, randomized according to the estrus cycle phase before 2 min re-exposure session. It was not observed the relationship between the estrus cycle phase and the expression of the conditioned defensive response, allowing, the other experiments to be performed independently of the estrous cycle phase. After, trained rats were exposed to different reexposure session times (1, 2, 5, 7, 10 or 30 min), submitted to test sessions and finally to a reinstallation session. The results obtained demonstrate that 2 and 5, but not 1 min, of re-exposure are capable of promote memory destabilization, evidenced by the amnestic effect of MDZ in subsequent tests. In contrast, when given after re-exposures of 7 or 10 min, MDZ had no effect on the expression of freezing in subsequent tests, including reinstatement of memory. Finally, the MDZ administered after the 30 min re-exposure impaired the retention of extinction. Altogether, the results indicate that the MDZ is capable of exerting an interfering effect on the reconsolidation and the consolidation of the extinction of contextual aversive memory in females. In conclusion, a period insensitive to the amnestic effect of MDZ occurs after briefly reexposure sessions, suggesting a dissociation between vulnerability to amnestic agents and the expression of the defensive response.