Síntese, caracterização e análises farmacológicas de novos derivados de tiossemicarbazonas e amidas: um estudo de correlação estrutura-atividade

Abstract

Esta tese apresenta o planejamento, síntese, caracterização e avaliação biológica de tiossemicarbazonas e amidas. Nesse trabalho são abordadas quatro diferentes patologias e são divididos em três capítulos de acordo com as doenças alvo: Capítulo 1- Tuberculose. Capítulo 2- Doença de Alzheimer e Capítulo 3- Doenças protozoárias (Doenças de Chagas e Leishmaniose). No Capítulo 1, partindo do conhecimento de que a Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, secreta as proteínas tirosina fosfatases, PtpA e PtpB, e a inibição destas enzimas atenua o crescimento de M. tuberculosis. Relatamos, pela primeira vez, as tiosemicarbazonas como uma nova classe de inibidores de PtpA. Os compostos foram sintetizados e avaliados biologicamente, revelando inibidores potentes e seletivos. Os ensaios cinéticos enzimáticos mostraram que o composto 34p é o primeiro inibidor PtpA não competitivo a ser reportado e, portanto, uma molécula de grande interesse. Como não atua no local ativo da enzima, tem melhor seletividade em relação aos muitos homólogos de proteína tirosina-fosfatase. No Capítulo 2, é abordada a Doença de Alzheimer, e sabendo que existem diferentes hipóteses para explicar a doença, têm-se procurado moléculas com ações múltiplas capazes de atuar de forma complementar. Nesse sentido, tiossemicarbazonas foram analisadas quanto à potência de inibição de Acetilcolinesterase e à atividade antioxidante. O composto 35j mostrou ação múltipla, uma propriedade que o torna um potencial agente terapêutico para Doença de Alzheimer. Além disso, estudos quânticos mostraram que os valores de EHOMO foram um indicador melhor da atividade antioxidante do que os valores de ELUMO, enquanto o ELUMO foi um indicador melhor da inibição de Acetilcolinesterase. No Capítulo 3, foram estudadas as doenças protozoárias, Doença de Chagas e Leishmaniose, para isso foram sintetizadas amidas baseadas na estrutura da piperlongumina, isso porque há relatos na literatura que esta amida não afeta células normais primárias o que a torna potencial candidato a drogas seletivas. Os compostos obtidos foram investigados quanto a sua ação inibitória in vitro frente aos protozoários T. cruzi e L. amazonensis. O composto mais potente e seletivo encontrado neste estudo foi o 81b para ambas as doenças protozoárias aqui estudadas.

Abstract : This thesis presents the planning, synthesis, characterization, and biological evaluation of thiosemicarbazones and amides. This work focuses on four diseases grouped according to their molecular targets into three chapters: Chapter 1, Tuberculosis ; Chapter 2, Alzheimer s disease ; and Chapter 3, Protozoal diseases (Chagas disease and Leishmaniasis) . Chapter 1 is written based on the knowledge that Mycobacterium tuberculosis, the causative agent of tuberculosis, secrets two protein tyrosine phosphatases, PtpA and PtpB, and that the inhibition of these enzymes attenuates the growth of this microorganism. We report, for the first time, thiosemicarbazones as a novel class of PtpA inhibitors. Compounds were synthesized and biologically evaluated, revealing potent and selective inhibitors. Enzyme kinetic assays showed that compound 34p is the first non-competitive PtpA inhibitor reported and, therefore, a molecule of great interest. As compound 34p does not act within the enzyme s active site, it has a high selectivity over its many protein tyrosine phosphatase homologues. Chapter 2 focuses on Alzheimer s disease. Knowing that there are different hypotheses to explain the cause of this disease, we searched for molecules with multiple actions, capable of acting in a complementary way. Accordingly, we evaluated the potency of thiosemicarbazones as acetylcholinesterase inhibitors as well as their antioxidant activity. Compound 35j was shown to exert multiple actions, a property that makes it a potential therapeutic agent for treatment of Alzheimer s disease. In addition, quantum studies showed that EHOMO values were a better indicator of antioxidant activity than ELUMO values, whereas ELUMO was a better indicator of acetylcholinesterase inhibitory activity. In Chapter 3, two protozoal diseases, Chagas disease and leishmaniasis, are investigated. Amides based on the structure of piperlongumine were synthesized on the basis of literature reports showing that this amide does not affect normal primary cells; this property makes piperlongumine a potential candidate for selective drugs. The synthesized compounds were investigated for their inhibitory action in vitro against the protozoa Trypanosoma cruzi and Leishmania amazonensis. Compound 81b was the most potent and selective amide against the two protozoa studied.