Investigação dos sintomas emocionais da doença de Parkinson em um modelo experimental e o potencial terapêutico da agmatina: envolvimento do gênero, eventos estressores e de fatores epigenéticos e neurotróficos

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na atualidade, sendo caracterizada pela perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc) e a consequente redução nos níveis de dopamina no estriado e o aparecimento dos sintomas motores da doença. A etiologia da DP ainda não é completamente compreendida, mas acredita-se que se trata de uma doença multifatorial, onde fatores genéticos e ambientais influenciam no seu desenvolvimento. A depressão representa o principal sintoma não motor da DP, que pode ser desenvolvida precocemente e piora substancialmente a qualidade de vida dos pacientes. A depressão na DP é mais prevalente em mulheres, sua base neurobiológica permanece pouco compreendida e não responde efetivamente às terapias antidepressivas disponíveis. Por outro lado, a agmatina é uma substância com ação antidepressiva, atuando através de diversos mecanismos moleculares. O objetivo desse trabalho foi avaliar possíveis diferenças entre gêneros e o impacto de eventos estressores na suscetibilidade de camundongos ao desenvolvimento de prejuízos emocionais através da administração intranasal (i.n.) de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Além disso, investigou-se o envolvimento de mecanismos neurotróficos e epigenéticos no desenvolvimento da depressão na DP e o potencial antidepressivo da agmatina no controle das alterações emocionais, neurotróficas e epigenéticas induzidas pela administração i.n. de MPTP. A administração i.n. de MPTP induziu comportamento do tipo-depressivo seletivamente em camundongos fêmeas da linhagem C57BL/6, bem como em camundongos previamente ovariectomizadas e em camundongos fêmeas com 20 meses de idade, que foi associado a uma redução no imunoconteúdo das neurotrofinas BDNF e GDNF no córtex pré-frontal e hipocampo desses animais. O tratamento por via oral com agmatina nas doses de 1 e 10 mg/kg durante 15 dias reverteu os prejuízos emocionais induzidos pela administração i.n. de MPTP em camundongos fêmeas C57BL/6 avaliados nos testes de borrifada com sacarose, suspensão pela cauda e do nado forçado, bem como atenuou a redução do imunoconteúdo de BDNF no hipocampo. A administração i.n. de MPTP induziu alterações epigenéticas associadas ao gene do BDNF, como o aumento da metilação do DNA e da metilação de proteínas histonas e a redução da acetilação de proteínas histonas e o tratamento por via oral com agmatina na dose de 1 mg/kg durante 15 dias controlou essas alterações. Por fim, observamos que o estresse crônico induzido pela administração de corticosterona pela via oral pode aumentar a suscetibilidade dos animais em desenvolver comportamentos do tipo-depressivo após a administração i.n. de MPTP. Assim, conclui-se que o modelo animal de DP induzido através da administração i.n. de MPTP é uma ferramenta útil no estudo dos sintomas emocionais da DP por reproduzir as alterações comportamentais, bioquímicas e epigenéticas associadas. Além disso, os resultados obtidos demonstram que camundongos fêmeas C57BL/6 são mais sensíveis aos prejuízos emocionais e a redução do imunoconteúdo de neurotrofinas induzidos pelo MPTP i.n. e que estes prejuízos comportamentais são acompanhados pelo aumento da metilação do DNA, aumento da metilação e redução da acetilação de histonas associadas ao gene do BDNF. Por fim, demonstramos de maneira pioneira o potencial da agmatina no tratamento dos prejuízos emocionais associados à DP agindo através de mecanismos neurotróficos e epigenéticos.

Abstract : Parkinson's disease (DP) is the second most common neurodegenerative disease and is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) with the consequent reduction of dopamine levels in the striatum and the appearance of motor symptoms. The etiology of PD remains unclear, but it is believed to be a multifactorial disease, where genetic and environmental factors influence its development. Depression is the main non-motor symptom of PD, which can be developed early and substantially worsens patients' quality of life. Depression in PD is more prevalent in women, its neurobiological basis remains poorly understood and does not effectively respond to available antidepressant therapies. On the other hand, agmatine is a substance with well known antidepressant effects, acting through several molecular mechanisms. Therefore, the objective of this study was to evaluate putative gender-related differences as well as the impact of stressful events on the susceptibility of mice to the development of emotional alterations following the intranasal (i.n.) administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). In addition, we investigated the involvement of neurotrophic and epigenetic mechanisms in the development of depression in PD and the antidepressant potential of agmatine in the management of these deficits induced by i.n. MPTP. The i.n. administration of MPTP induced selective depressive-like behavior in C57BL/6 female mice as well as in ovariectomized and aged (20-month-old) female mice, which was associated with a reduction in the immunocontent of BDNF and GDNF in the prefrontal cortex and hippocampus. Oral treatment with agmatine (1 and 10 mg/kg) for 15 days reversed the emotional deficits induced by i.n. MPTP administration in C57BL/6 female mice evaluated in splash, tail suspension and forced swimming tests and attenuated the reduction of the immunocontent of BDNF in the hippocampus of these animals. The i.n. administration of MPTP induced epigenetic changes associated with the BDNF gene, such as increased DNA methylation and methylation and acetylation of histone proteins. The oral treatment with agmatine (1 mg/kg) for 15 days attenuated these changes. Finally, we observed that the chronic stress induced by oral corticosterone administration during 21 days may increase the susceptibility of the animals to develop depressive-like behavior after i.n. MPTP. In conclusion, these findings indicated that the i.n. MPTP is a useful model for the study of the emotional symptoms of PD by reproducing the behavioral, biochemical and epigenetic alterations associated. Moreover, C57BL/6 female mice are more sensitive to the emotional alterations induced by the i.n. administration of MPTP and that behavioral alterations are associated with the reduction of neurotrophins immunocontent, increased methylation and reduction of histone acetylation associated with the BDNF gene. Finally, this study provides new evidence of the potential of agmatine for the treatment of emotional symptoms of PD acting through neurotrophic and epigenetics mechanisms.