Identificação dos polimorfismos da região promotora (5'URR) da gene HLA-G em pacientes com câncer de mama

Abstract

O câncer de mama é o câncer mais comum entre as mulheres, com aproximadamente 1,7 milhões de casos diagnosticados anualmente em todo o mundo. Os fatores genéticos, estilo de vida e moléculas com propriedades imunoregulatórias estão implicados na etiologia da doença. O antígeno leucocitário humano (HLA-G) possui função imunomoduladora negativa e sua expressão tem sido associada ao câncer de mama. Vários sítios polimórficos foram descritos na região promotora 5' HLA-G (5'URR), que podem afetar a afinidade dos fatores de transcrição e, portanto, influenciar diretamente a expressão da proteína. Assim, o objetivo deste estudo foi analisar a associação de variações de nucleotídeo único (SNVs) da 5'URR do HLA-G com susceptibilidade ao desenvolvimento do câncer de mama e suas manifestações clínicas. Um total de 103 pacientes com câncer de mama e 103 controles foram genotipados para 21 SNVs 5'URR HLA-G. Doze SNVs (nomeados -762C/T CC; -725G/C/T G e CC; -716T/G TT; -689A/G G, GG e GA; -646A/G G, GG e GA; -486A/C A, AA e CA; -483A/G A; -443G/A A e AA; -400G/A A e AA; -399G/A A e AA; -391G/A A e AA; -297G/A A e AA, alelos e genótipos respectivamente), foram associados ao aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama. A análise de desequilíbrio de ligação revelou que SNVs da 5'URR estão em forte desequilíbrio de ligação. Além disso, encontramos uma associação de risco com o Grau Elston-Ellis nas posições -762C/T, -509C/G e -443G/A e dados clínicos TNM nas posições -399G/A e -391G/A. Em conclusão, nossos resultados indicam associação entre os polimorfismos da 5'URR do gene HLA-G e a susceptibilidade ao desenvolvimento de câncer de mama, sugerindo que a regulação da expressão da molécula HLA-G possivelmente está envolvida na patogênese do câncer de mama.

Abstract : Breast cancer is the most common cancer among women, with approximately 1.7 million cases diagnosed annually worldwide. Genetic factors, lifestyle and immune regulatory molecules implicate in the etiology of the disease. The Human Leukocyte Antigen-G (HLA-G) is a negative immunomodulatory molecule and its expression has been associated with breast cancer. Several polymorphic sites were described in the HLA-G 5? upstream regulatory region (5?URR) and can affect transcription factors affinity influencing protein expression. The aim of this study was to evaluate the association of 5?URR HLA-G variations (SNVs) and breast cancer susceptibility, development and clinical findings. A total of 103 breast cancer patients and 103 healthy subjects were genotyped for 21 HLA-G 5?URR SNVs. Twelve SNVs ( -762C/T CC; -725G/C/T G and CC; -716T/G TT; -689A/G G, GG and GA; -646A/G G, GG and GA; -486A/C A, AA and CA; -483A/G A; -443G/A A and AA; -400G/A A and AA; -399G/A A and AA; -391G/A A and AA; -297G/A A and AA, alleles and genotypes respectively), were associated with increased risk of developing breast cancer and a strong linkage disequilibrium was observed in this region. Besides that, according with Elston-Ellis scale we found a risk association in -762C/T, -509C/G and -443G/A positions and with clinical data TNM for -399G/A and -391G/A positions. In conclusion, our findings indicate association between some 5?URR HLA-G polymorphisms and the susceptibility to breast cancer, suggesting that these polymorphisms can interfere in HLA-G expression and, consequently, be involved in the pathogenesis of breast cancer.