Nimodipino: do polimorfismo à obtenção de dispersões sólidas amorfas destinadas ao tratamento da hipertensão arterial

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Nimodipino: do polimorfismo à obtenção de dispersões sólidas amorfas destinadas ao tratamento da hipertensão arterial

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Título: Nimodipino: do polimorfismo à obtenção de dispersões sólidas amorfas destinadas ao tratamento da hipertensão arterial
Autor: Riekes, Manoela Klüppel
Resumo: A baixa solubilidade de fármacos apresenta-se como um dos aspectos mais desafiadores no desenvolvimento de novas formulações. O nimodipino é um bloqueador de canais de cálcio utilizado para o tratamento da hipertensão arterial e distúrbios neurológicos que apresenta reduzidas solubilidade aquosa e biodisponibilidade. Como um fator agravante, o fármaco apresenta duas formas cristalinas: um racemato metaestável (Mod I) e um conglomerado menos solúvel (Mod II). Nesse sentido, visando contornar as limitações biofarmacêuticas do nimodipino, a obtenção de dispersões sólidas foi proposta. As dispersões sólidas de nimodipino foram divididas em dois grupos, sendo o primeiro (Grupo A) constituído por nove formulações com diferentes proporções de fármaco:PVP K-30 (1:9, 2:8, 3:7, m/m) e obtidas pelas técnicas de moagem em moinho de bolas (M1, M2, M3), evaporação de solvente em spray dryer (S1, S2 e S3) e tecnologia de fluido supercrítico (F1, F2 e F3). A técnica mais adequada foi selecionada para obtenção das dispersões sólidas do segundo grupo (Grupo B), as quais foram compostas pelos carreadores PVP/VA S-630® (VA1, VA2, VA3), Eudragit EPO® (E1, E2, E3) e HPMC (H1, H2, H3), nas mesmas proporções acima mencionadas. Previamente ao desenvolvimento das formulações, estudos de pré-formulação confirmaram a presença de misturas de polimorfos em matérias-primas de nimodipino, sendo seu teor determinado através de um método quantitativo por calorimetria exploratória diferencial. O impacto do polimorfismo no efeito hipotensor do fármaco foi investigado e observou-se atividade significativamente reduzida para Mod II em 30 minutos, correspondente ao tempo de concentração plasmática máxima do fármaco. Ainda, a estabilidade química do nimodipino foi investigada através de degradações forçadas, sendo verificada, através de método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência, a instabilidade do fármaco frente à fotólise e à hidrólise. Para as dispersões sólidas compostas por PVP K-30, observou-se amorfização da maioria das formulações, associada à presença de ligações de hidrogênio estabelecidas entre fármaco e carreador. Entretanto, apenas F2 e F3 apresentaram características semicristalinas, bem como a presença do polimorfo menos solúvel Mod II. Os melhores resultados do Grupo A foram observados para F1, a qual foi capaz de aumentar em até 1300 % a solubilidade do nimodipino, além de promover 100 % de liberação do fármaco em apenas 5 minutos em ensaio de dissolução in vitro. A rápida amorfização do fármaco, associada à facilidade de escalonamento e à ausência da utilização de solventes orgânicos foram determinantes na escolha da técnica de moagem em moinho de bolas para obtenção das dispersões sólidas do Grupo B. Com relação a estas formulações, todas se apresentaram amorfas, porém sem interações químicas entre o nimodipino e os carreadores. Ainda, todas foram capazes de aprimorar as propriedades biofarmacêuticas do fármaco, com aumento da solubilidade do mesmo na faixa de 103 a 1100 %. No ensaio de dissolução in vitro o melhor resultado foi atribuído a VA 1, sendo esta formulação capaz de liberar 100 % de fármaco em até 10 minutos. Devido aos bons resultados obtidos em seus respectivos grupos, F1 e VA1 foram submetidas aos estudos in vivo, apresentando efeito hipotensor pronunciado durante todo o experimento e mínimas alterações da pressão arterial mesmo quando da administração de fenilefrina. Resultados in vivo muito expressivos para F1 foram determinantes na escolha desta como a melhor de todas as formulações obtidas. Ao final, as dispersões sólidas foram submetidas a estudos de estabilidade em dessecador por 90 dias, mantendo-se estáveis química e fisicamente durante todo o tempo analisado. Por outro lado, as formulações H1, H2 e H3, quando submetidas a 40 °C e 75 % de umidade relativa, apresentaram degradação química e recristalização a partir de 30 dias para H2 e H3. Cabe mencionar que todas as formulações apresentaram resultados promissores e inéditos relacionados ao aprimoramento das propriedades biofarmacêuticas do nimodipino, tornando-se sistemas viáveis no tratamento da hipertensão arterial.<br>Abstract : The solubility of drugs molecules remains one of the most challenging aspects in formulation development. Nimodipine is a calcium channel blocker used for the treatment of hypertension and neurological disorders, which shows poor solubility in water and bioavailability. As an aggravating factor, the drug presents two crystalline phases: a metastable racemate (Mod I) and a less soluble conglomerate (Mod II). In this way, aiming at improving the biopharmaceutical limitations of nimodipine, the obtainment of solid dispersions was proposed. Nimodipine solid dispersions were divided in two groups, the first (Group A) being constituted by nine formulations with different ratios of drug:PVP K-30 (1:9, 2:8, 3:7, m/m), and obtained through ball milling (M1, M2, M3), spray drying (S1, S2, S3) and supercritical fluid technology (F1, F2, F3). The most appropriate technique was selected to obtain the solid dispersions of the second group (Group B), which were composed of the carriers PVP/VA S-630® (VA1, VA2, VA3), Eudragit EPO® (E1, E2, E3) and HPMC (H1, H2, H3), in the same proportions mentioned above. Previously to the development of the formulations, pre-formulation studies confirmed the presence of polymorphic mixtures in nimodipine raw materials, being your content determined through differential scanning calorimetry. The impact of the polymorphism in the hypotensive effect of the drug was investigated and significative lower activity was observed for Mod II, at 30 minutes, which corresponds to the time of nimodipine peak plasma concentration. Also, the chemical stability of nimodipine was investigated through stress conditions, being evidenced, through a stability-indicating high performance liquid chromatography method, the instability of the drug against photolysis and hydrolysis. For solid dispersions composed of PVP K-30, it was observed amorphization for most of formulations, associated with the presence of hydrogen bonds established between drug and carrier. However, only F2 and F3 presented semi-crystalline characteristics, as well as the presence of the less soluble polymorph, Mod II. The best results for Group A were observed for F1, which was able to enhance at up 1300 % the solubility of nimodipine, besides promoting the release of 100 % of the drug within 5 minutes in dissolution studies. The fast amorphization of the drug, associated to the easy scalling up and the absence of organic solvents were decisive in the choice of ball milling as the technique for the obtainment of the Group B solid dispersions. With respect to these formulations, they all showed amorphous, however, without chemical bonds between drug and carriers. Also, all of them were able to enhance the biopharmaceutical properties of the drug, with increases in the solubility of nimodipine ranging from 103 to 1100 %. In the in vitro dissolution assay, the best result was attributed to VA1, which released 100 % of the drug within 10 minutes. Due to the good results obtained, F1 and VA1 were submitted to in vivo studies, presenting pronounced hypotensive effect during all the experiment long and minimum changes in the blood pressure even against the administration of phenylephrine. Very remarkable results at in vivo assay for F1 were decisive in the choice of this formulation as the best one among all of the solid dispersions obtained. Finally, the solid dispersions were submitted to stability studies at a dessicator during 90 days, keeping themselves chemical and physically stable during the period of analysis. On the other hand, formulations H1, H2 and H3, when submitted to 40 °C and 75 % of relative humidity, presented chemical degradation and recrystallization from 30 days, for H2 and H3. It is worth mentioning that all the formulations developed presented promising and unpublished results related to the enhancement of nimodipine biopharmaceutical properties, becoming useful systems for the treatment of hypertension.
Descrição: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.
URI: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/107579
Data: 2013


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