Caracterização e estudos das propriedades no estado sólido do cloridrato de venlafaxina

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Caracterização e estudos das propriedades no estado sólido do cloridrato de venlafaxina

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Título: Caracterização e estudos das propriedades no estado sólido do cloridrato de venlafaxina
Autor: Bernardi, Larissa Sakis
Resumo: O cloridrato de venlafaxina (VEN) é um inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina eficaz no tratamento da doença da depressão e distúrbios de ansiedade generalizada. Este trabalho contemplou a caracterização do cloridrato de venlafaxina; o desenvolvimento e a validação de método por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para quantificação do fármaco em cápsulas de liberação prolongada, bem como o estudo das diferentes formas cristalinas do cloridrato de venlafaxina, a avaliação da presença dos diferentes polimorfos em matérias-primas e o desenvolvimento e validação de um método de quantificação das Formas polimórficas 1 e 2 do fármaco por difração de raios-X, empregando o método de Rietveld. O método por CLAE em fase reversa foi desenvolvido e validado para determinação de teor e ensaios de dissolução. O método mostrou-se linear (r> 0,99), exato (98,8 - 101,2%) e preciso (DPR< 0,9%). O fármaco foi caracterizado através de diferentes técnicas analíticas, como: termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC), infravermelho (IV), microscopia eletrônica de varredura (MEV) e difração de raios-X em pó (DRXP), demonstrando as propriedades físico-químicas do fármaco. Além disso, foram realizados estudos de compatibilidade entre o fármaco e alguns excipientes utilizados no desenvolvimento das formas farmacêuticas sólidas disponíveis comercialmente, como talco, estearato de magnésio, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, amido e lactose monoidratada. Nenhuma evidência de interação no estado sólido ou incompatibilidade foram observadas por DSC e DRIFT. Quatro matérias-primas de diferentes fornecedores foram caracterizadas utilizando as técnicas analíticas anteriormente citadas, e verificou-se que duas correspondiam à Forma polimórfica 1, enquanto as outras duas eram misturas das Forma 1 e 2 do fármaco. Realizou-se, também, a caracterização das Formas polimórficas 1 e 2, que foram obtidas a partir de diferentes métodos de cristalização, e uma nova forma polimórfica, Forma 3, obtida a partir da recristalização da fusão da Forma 2, foi isolada, caracterizada e demonstrou ser diferente daquelas depositadas no Cambridge Crystallographic Database. A caracterização dos três polimorfos foi realizada por DRXP, DRIFT, DSC, MEV, Espectroscopia Raman, microscopia de fase quente, temperatura variável de difração de raios-X de pó e medições de solubilidade. A avaliação termodinâmica entre as Formas polimórficas 1 e 3 foi realizada, encontrando-se uma relação monotrópica entre as duas, sendo a Forma 3 a forma polimórfica mais estável. Um método de quantificação de fases polimórficas para as Formas 1 e 2 do cloridrato de venlafaxina por DRX, empregando o refinamento de Rietveld, foi desenvolvido e validado. O método foi validado de acordo com os guias do ICH e FDA, sendo considerado linear na faixa de 4,86 - 97,06% (p/p Forma 2/Forma 1), preciso e exato, com limites de detecção de 1,16% e quantificação de 3,50%.<br>Abstract : Venlafaxine hydrochloride (VEN) is a potent serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor effective in treatment of the depression disease and generalized anxiety disorder. The present work included the characterization of venlafaxine hydrochloride, development and validation of a method to quantify the drug in extended-release capsules by high performance liquid chromatography (HPLC), as well as the study of different crystalline forms of venlafaxine hydrochloride, evaluation of the presence of different polymorphs in raw materials and development and validation of a quantification method for polymorphic Forms 1 and 2 by X-ray diffraction using the Rietveld refinement. The HPLC method was developed, validated and successfully applied in dissolution tests. The method was linear (r> 0.99), accurate (98.8 to 101.2%) and precise (RSD< 0.9%). The drug was characterized by various analytical techniques, such as thermogravimetry (TG), differential scanning calorimetry (DSC), infrared (IR), scanning electron microscopy (SEM), and X-ray powder diffraction (XRPD), demonstrating the physicochemical properties of the drug. In addition, compatibility studies were performed between the drug and some excipients like talc, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, starch and lactose monohydrate. No evidence of interaction or incompatibility in the solid state was observed by DSC and DRIFT. Four raw materials from different suppliers were characterized using the analytical techniques mentioned above, and it was found that two raw materials corresponded to VEN Form 1, while the other two were mixtures of Forms 1 and 2. Also, the characterization of the polymorphic Forms 1 and 2, which were obtained from differents crystallization methods, was carried out. A new polymorphic form, Form 3, obtained from the "melted" of Form 2 was isolated, characterized and showed to be different from those deposited at the Cambridge Crystallographic Database. The characterization of the three polymorphs was performed by DRXP, DRIFT, DSC, SEM, Raman spectroscopy, hot stage microscopy, variable temperature X-ray powder diffraction measurements, and solubility. VEN polymorphic thermodynamic relationship was performed and a monotropic relationship between Forms 1 and 3 was found, and the Form 3 demonstrates to be the most stable polymorphic form. A method for polymorphic phases quantification of the Form 1 and 2 by XRPD using Rietveld refinement was developed and then validated according to ICH and FDA guidelines. It was considered linear in the range from 4.86 to 97.06% (w/w Form 2/Form 1), precise and accurate, with detection of limits of 1.16% and quantitation of 3.50%.
Descrição: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.
URI: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/107159
Data: 2013


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