Avaliação da ação citotóxica e antitumoral de cucurbitacinas naturais e derivados semissintéticos

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Avaliação da ação citotóxica e antitumoral de cucurbitacinas naturais e derivados semissintéticos

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Título: Avaliação da ação citotóxica e antitumoral de cucurbitacinas naturais e derivados semissintéticos
Autor: Silva, Izabella Thaís da
Resumo: Mundialmente, o câncer de pulmão é um dos principais responsáveis pela alta taxa de mortalidade atribuída ao câncer, tornando necessária a busca por novos agentes no combate a esta malignidade. Cucurbitacinas (CUCs) são compostos triterpênicos tetracíclicos encontrados, principalmente, em espécies da família Cucurbitaceae, conhecidas por seu amargor e toxicidade. Nos últimos anos, vários estudos confirmaram a potencial atividade citotóxica e antitumoral de algumas cucurbitacinas. Neste trabalho, foi realizada a triagem citotóxica de uma série de 51 cucurbitacinas naturais e derivados semissintéticos, através do ensaio colorimétrico do MTT, seguida da elucidação do mecanismo de morte celular provocada pelas cucurbitacinas mais ativas, com destaque para as CUCs 18 e 37. A CUC 18, uma cucurbitacina natural inédita, isolada de Wilbrandia ebracteata (taiuiá), induziu apoptose em células A549, bloqueou-as na fase G2/M do ciclo celular, e provocou desestruturação do citoesqueleto. Esses efeitos foram atribuídos à inibição das vias de sinalização STAT3 e AKT, o que acarretou na baixa expressão de genes antiapoptóticos. A CUC 37, um novo derivado semissintético da cucurbitacina B, também induziu apoptose, bloqueio na fase G2/M do ciclo celular, e desestruturação do citoesqueleto de células A549, porém em concentrações 30 vezes mais baixas do que a CUC 18. A CUC 37 atuou diretamente sobre os receptores do fator de crescimento epidermal (EGFR), causando a redução da expressão de vias de sinalização localizadas abaixo deste receptor (ERK, PI3K/AKT e STAT3) e, consequentemente, reduzindo a transcrição dos genes alvos das mesmas. Além disso, a CUC 37 apresentou seletividade em relação a linhagens oncogênicas (NIH3T3/v-RAF e NIH3T3/k-RAS), quando comparada aos fibroblastos saudáveis (NIH3T3). Finalmente, o efeito antitumoral da CUC 37 foi confirmado em um modelo animal de tumor de pulmão, utilizando-se camundongos geneticamente modificados (c-RAF-1-BxB). Em conjunto, estes resultados sugerem que a CUC 37 é um candidato promissor a ser desenvolvido como fármaco para o tratamento de câncer de pulmão. <br>Abstract : Lung cancer is one of the leading causes of death by cancer worldwide, which stimulates the search for new agents for the treatment of this malignancy. Cucurbitacins (CUCs) are a group of tetracyclic triterpenoid compounds found mainly in species of the Cucurbitaceae family, known for their bitterness and toxicity. In the past years, many reports confirmed the cytotoxic and antitumor activities of some cucurbitacins. In the present work a cytotoxic screening with 51 cucurbitacins and their semisynthetic derivatives was performed by MTT colorimetric assay, and then, the mechanism of cell death was investigated for the most active ones, with an emphasis on CUC 18 and CUC 37. The CUC 18, a novel cucurbitacin isolated from Wilbrandia ebracteata (taiuiá), induced apoptosis on A549 cells, arrested the cell cycle at G2/M phase and led to a disruption of the actin cytoskeleton. These effects were attributed to inhibition of STAT3 and AKT signaling pathways, which led to down regulation of antiapoptotic genes transcription. The CUC 37, a novel semisynthetic derivative of cucurbitacin B, also induced apoptosis, cell cycle arrest at G2/M phase, and actin cytoskeleton disruption, however with concentrations about 30 times lower than the CUC 18. The CUC 37 targeted directly the epidermal growth factor receptors (EGFR), leading to a down regulation of the downstream signaling pathways of this receptor (ERK, PI3K/AKT, and STAT3) and, consequently, their antiapoptotic target genes. Besides, the CUC 37 showed more selectivity towards NIH3T3/v-RAF and NIH3T3/k-RAS cells, when compared to non-transformed cells (NIH3T3 wild type cells). Finally, the antitumor effect of CUC 37 was confirmed in an in vivo lung tumor model, employing transgenic mice (c-RAF-1-BxB). Taken together, these findings strongly suggest that CUC 37 is a promising drug candidate for the treatment of lung cancer.
Descrição: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.
URI: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/106873
Data: 2013


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