Efeitos do probucol e succinobucol na neurotoxicidade induzida pela 6-hidroxidopamina

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda dos neurônios dopaminérgicos da via nigrostriatal. Embora a etiologia da doença em humanos seja desconhecida, há evidências experimentais de que o estresse oxidativo possa ser um evento precoce e causal. O probucol e seu derivado succinobucol são compostos fenólicos hipolipidemiantes com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes que recentemente têm sido relatados como protetores em modelos de neurotoxicidade e neurodegeneração. Esta tese teve o objetivo de investigar os efeitos dessas substâncias sobre a vulnerabilidade dos neurônios dopaminérgicos nigro-estriatais frente ao estresse oxidativo em modelos in vivo e in vitro utilizando a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA), a qual é utilizada em modelos experimentais da DP. Camundongos Swiss foram tratados com probucol (11,8 mg/kg por 21 dias, na água de beber) ou succinobucol (10 mg/kg por 15 dias, i.p.) e, uma semana antes do término do tratamento com estes compostos e das avaliações comportamentais e bioquímicas, os animais receberam uma única administração intracerebroventricular (i.c.v., 40 ou 60 µg por sítio) de 6-OHDA. Após os tratamentos, parâmetros locomotores e bioquímicos relacionados ao estresse oxidativo, assim como os níveis de tirosina hidroxilase e sinaptofisina estriatais foram avaliados como indicativos de toxicidade. Camundongos que receberam 6-OHDA apresentaram hiperlocomoção, déficit de coordenação motora e/ou sinais de degeneração estriatais. No protocolo experimental no qual utilizou-se a dose mais alta de 6-OHDA (60 µg/sítio) observou-se hiperlocomoção, redução da atividade da enzima superóxido dismutase e aumento da peroxidação lipídica, aumento da atividade da catalase no estriado e redução da imunorreatividade contra TH e sinaptofisina. Notavelmente, o probucol protegeu contra hiperlocomoção, contra peroxidação lipídica estriatal, aumento da atividade da catalase, assim como protegeu contra a diminuição dos níveis de TH no estriado. O succinobucol protegeu parcialmente contra a perda da coordenação motora observada em animais expostos a 6-OHDA (dose de 40 µg/sítio). Realizou-se também um estudo in vitro no qual células de neuroblastoma humano da linhagem SY-SY5Y foram expostas à 6-OHDA. A toxina causou uma significativa inibição da viabilidade celular destas células. O probucol protegeu as células SH-SY5Y dos efeitos tóxicos de 6-OHDA quando pré-incubado por 48h, embora não tenha sido observado efeito protetor significativo com pré-incubação por 24h. Os resultados do presente estudo mostram que o probucol e succinobucol protegem, ao menos em parte, contra a toxicidade induzida pela 6-OHDA em camundongos (modelo in vivo) ou células SH-SY5Y (modelo in vitro). Estes resultados apontam para estas substâncias como moléculas promissoras para estudos farmacológicos mais aprofundados na busca de novos tratamentos para condições neurotóxicas associadas ao estresse oxidativo, tais como a DP. <br>