Síntese de derivados de nucleosídeos visando o desenvolvimento de novos fármacos anti-chagásicos

Abstract

A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e representa um grave problema de saúde. A enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase glicossomal (gGAPDH) de T. cruzi é uma proteína essencial ao parasita. Estudos realizados revelaram que nucleosídeos contendo grupos aromáticos na sua estrutura apresentam atividade inibitória elevada frente à enzima gGAPDH. O presente trabalho envolve a síntese de análogos de nucleosídeos e posterior avaliação inibitória frente à enzima gGAPDH de T. cruzi. Os alvos sintéticos são derivados de tioinosina e tioguanosina contendo grupos aromáticos em sua estrutura, empregando metodologias simples e baratas, incluindo modificações de grupos funcionais e química dos grupos protetores. A preparação dos derivados de inosina foi efetuada a partir de reações de acilação nas posições 2’, 3’ e 5’ do anel ribosídeo, usando como principal agente acilante anidrido acético em presença de piridina, fornecendo a triacetilinosina com rendimento de 75%. Subseqüentemente, este derivado triacetilado foi tratado com SOCl2/DMF/CHCl3 gerando um intermediário clorado, que na presença de tiouréia em refluxo de metanol produziu a triacetiltioinosina em duas etapas (rend. 50%). A clivagem dos grupos protetores com Et3N/MeOH/H2O forneceu a tioinosina (rend. 95%), que servirá como precursor sintético para uma série de derivados de tióis. Assim, na etapa seguinte, a tioinosina foi tratada com cloreto de benzila em NaOH, formando o derivado S-benzilado. O mesmo método foi empregado para a S6-benzilação da tioguanosina, fornecendo os respectivos S-alquilnucleosídeos, em rendimentos moderados (aprox. 50%). Os derivados estão em processo de caracterização. Os candidatos a inibidores sintetizados neste trabalho estão sendo avaliados nos testes de inibição enzimática, visando correlacionar a atividade inibitória observada com a estrutura molecular do inibidor, pretendendo-se obter um grupo de inibidores potentes e aptos para desenvolvimentos subseqüentes até tornarem-se candidatos a testes clínicos.