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Abstract:
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Atualmente, drogas com atividade antidepressiva, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, são os fármacos de primeira escolha no tratamento de um amplo espectro dos transtornos de ansiedade. Resultados pré-clínicos demonstraram que o tratamento agudo ou crônico com [Nphe1,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2 (UFP-101), antagonista peptídico competitivo do receptor NOP para nociceptina, apresentou um efeito do tipo antidepressivo. Entretanto, existem poucas evidências sobre os efeitos do bloqueio dos receptores NOP com UFP-101 nos comportamentos relacionados com medo e ansiedade. Assim, este trabalho teve como objetivo inicial avaliar os efeitos da administração central de UFP-101 no comportamento de ratos avaliados no labirinto em T elevado (LTE). O LTE é um modelo animal que permite a medida simultânea de dois comportamentos defensivos - a esquiva inibitória e a fuga, que estão relacionadas com o transtorno de ansiedade generalizada e o transtorno de pânico, respectivamente. A administração no ventrículo lateral de UFP-101 (1 e 3 nmol) promoveu, via receptor NOP, um efeito do tipo ansiolítico, pois o pré-tratamento com N/OFQ (3 nmol), agonista NOP, preveniu a redução da latência de esquiva inibitória promovida pelo UFP-101. A latência de fuga e a atividade locomotora avaliada no campo aberto (CA) não foram alteradas por nenhum tratamento. O tratamento prévio com os inibidores de peptidase, bestatina (2 nmol) e fosforamidon (2 pmol) sugeriu que o efeito comportamental produzido pela administração no ventrículo lateral de UFP-101 (1 nmol) no LTE parece ser proveniente de um fragmento C-terminal produto da degradação enzimática do peptídeo, pois a bestatina, um inibidor de aminopeptidase-N, impediu esse efeito. Já o tratamento prévio com fosforamidon e a interação bestatina+fosforamidon não alterou o efeito do UFP-101 no LTE. Além disso, a latência de fuga no LTE e a atividade locomotora no CA não foram alteradas por nenhum tratamento. A inibição da síntese de serotonina com 4-cloro-DL-fenilalanina (PCPA, 100 mg/Kg, I.P., 4 dias) preveniu o efeito do tipo ansiolítico do UFP-101 (1 nmol) no LTE, indicando a participação do sistema serotonérgico neste efeito. A administração de UFP-101 (1, 3 ou 10 pmol) no núcleo dorsal da rafe reduziu a latência de esquiva inibitória no LTE. Novamente, a latência de fuga no LTE e a atividade locomotora no CA não foram alteradas. No teste de esconder esferas (TEE), a administração central de UFP-101 (0,3, 1 e 3 nmol) reduziu significativamente o número de esferas escondidas, indicando um efeito do tipo ansiolítico. Este efeito foi resistente ao bloqueio por naloxona (1 mg/Kg, I.P., sem efeito per se), um antagonista não seletivo de receptores opióides, não preveniu este efeito no TEE. Entretanto, as doses de 1 e 3 nmol de UFP-101 prejudicaram a atividade locomotora no CA. A participação dos neurônios noradrenérgicos do loco cerúleo (LC) no efeito do tipo ansiolítico do UFP-101 foi investigada através do registro dos potenciais de ação. A redução na taxa de disparo dos neurônios do LC promovida pela administração no ventrículo lateral de UFP-101 (0,3 e 1 nmol) foi prevenida com a administração endovenosa de naloxona (1 mg/Kg, sem efeito per se), indicando que esse efeito ocorre via receptores opióides e que a modulação da atividade elétrica dos neurônios noradrenérgicos do LC não parece ser um dos mecanismos responsáveis pelo efeito do tipo ansiolítico do UFP-101. Em resumo, o efeito do tipo ansiolítico observado no LTE após a administração central de UFP-101 parece ser proveniente de um fragmento C-terminal da degradação enzimática do peptídeo e ocorre via receptor NOP, sendo que o sistema serotonérgico, mas não o noradrenérgico, parece exercer um papel modulatório essencial nesse efeito. |
