Mecanismos moleculares da neurotoxicidade do zinco e manganês sobre o sistema nervoso central de ratos em desenvolvimento

Abstract

O zinco (Zn) e o manganês (Mn) são metais essenciais para o desenvolvimento e metabolismo do sistema nervoso central (SNC). O Zn participa da estrutura de enzimas e fatores de transcrição além de exercer atividades moduladotórias sobre receptores quando liberado em sinapses excitatórias do córtex e hipocampo. Entretanto, a liberação excessiva de Zn, que ocorre em condições patológicas como epilepsia ou isquemia, pode causar neurotoxicidade pela ativação de vias de morte celular. O Mn participa, no SNC, da estrutura de enzimas envolvidas no metabolismo antioxidante. Entretanto, em excesso esse metal também pode ser tóxico ao SNC. A exposição ao Mn é comumente relacionada a processos industriais e pela contaminação ambiental. O Mn acumula-se nos núcleos da base podendo induzir morte neuronal dopaminérgica, produzindo distúrbio semelhante à doença de Parkinson. Indivíduos jovens são mais susceptíveis à neurotoxicidade de metais pela maior absorção, menor capacidade de excreção e pela imaturidade da barreira sangue-cérebro. Diversos estudos relacionam a exposição de indivíduos jovens aos metais com doenças neurodegenerativas que podem ocorrer tardiamente na vida adulta. Dessa forma, o presente trabalho objetivou: 1) avaliar as ações in vitro do Zn sobre a viabilidade celular e modulação das vias das MAPKs e AKT em fatias hipocampais de ratos em um período específico do desenvolvimento (14º dia pós-natal, PN14); 2) investigar a neurotoxicidade do Mn sobre ratos imaturos expostos in vivo, durante cinco dias (PN8-12) ou 20 dias (PN8-27). Nesse sentido foram avaliadas alterações comportamentais motoras e a modulação de vias de sinalização celular e produção de estresse oxidativo no corpo estriado. Nos ensaios in vitro com Zn, foram observadas reduções significativas na viabilidade celular, e aumento na fosforilação de ERK1/2, P38MAPK e AKT nas fatias hipocampais. Adicionalmente, foi observado que a inibição de p38MAPK agrava o prejuízo sobre a viabilidade ocasionado pelo Zn. Nos estudos dos efeitos do Mn, observou-se que animais expostos por cinco dias (PN8-12 e avaliados no PN14), apresentam aumento da fosforilação de DARPP-32-Thr-34, ERK1/2 e AKT no corpo estriado. Nos animais expostos por 20 dias (PN8-27 e avaliados no PN29) foi observado redução da fosforilação de DARPP-32-Thr-34 e aumento da fosforilação de p38MAPK e AKT. Além disso, em ambos os regimes de exposição foi observado aumento da atividade de caspases, da produção de EROs e de isoprostanos (F2-IsoPs), bem como alterações na atividade de complexos mitocondriais e dano comportamental motor avaliado no rotarod. Notavelmente, o antioxidante TroloxTM reduziu a fosforilação de ERK1/2 nos animais PN14 e de p38MAPK nos animais PN29. Além disso, TroloxTM reduziu a atividade de caspases e a produção de F2-IsoPs. Nesse aspecto, o mecanismo de neurotoxicidade do Mn sobre o corpo estriado em desenvolvimento parece envolver alteração da sinalização celular e indução de estresse oxidativo. Em conjunto, os dados indicam que a exposição do SNC imaturo ao Zn e Mn induz importantes alterações neuroquímicas e metabólicas, que podem alterar o curso do desenvolvimento neural. Além disso, é possível sugerir que essas alterações precoces possam alterar comportamento adulto ou mesmo predispor a distúrbios neurodegenerativos e de neuroplasticidade no indivíduo adulto.