Avaliação da associação entre o efeito neuroprotetor e antidepressivo da atorvastatina em camundongos: [dissertação]

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Avaliação da associação entre o efeito neuroprotetor e antidepressivo da atorvastatina em camundongos: [dissertação]

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dc.contributor Universidade Federal de Santa Catarina pt_BR
dc.contributor.advisor Tasca, Carla Inês pt_BR
dc.contributor.author Ludka, Fabiana Kalyne pt_BR
dc.date.accessioned 2012-10-26T10:02:05Z
dc.date.available 2012-10-26T10:02:05Z
dc.date.issued 2012
dc.date.submitted 2012 pt_BR
dc.identifier.other 302928 pt_BR
dc.identifier.uri http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/96230
dc.description Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. pt_BR
dc.description.abstract A excitotoxicidade glutamatérgica têm sido correlacionada com a patofisiologia da depressão e a modulação deste sistema vem sendo abordada como uma potencial estratégia no tratamento deste transtorno de humor. A atorvastatina é uma estatina sintética e lipofílica que apresenta um efeito satisfatório na diminuição dos níveis de colesterol, é segura e bem tolerada. Estudo com humanos sugerem uma correlação positiva entre o uso de estatinas e a diminuição do risco de depressão. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito tipo antidepressivo da administração de atorvastatina a camundongos, a participação da via L-arginina-NO-GCs-GMPc neste efeito e a correlação entre o efeito antidepressivo e neuroprotetor frente à toxicidade glutamatérgica em fatias de hipocampo e córtex cerebral. Demonstrou-se a participação dos receptores NMDA e da via de sinalização L-arginina-NO-GCs-GMPc no efeito tipo-antidepressivo da atorvastatina no Teste de Suspensão pela Cauda (TSC). A administração aguda de atorvastatina (p.o.) reduziu o tempo de imobilidade no Teste do Nada Forçado (TNF) e no TSC (0,1-30 mg/kg), sem alterar a atividade locomotora dos animais. O efeito tipo-antidepressivo da atorvastatina (0,1mg/kg) foi prevenido pela administração de NMDA (0,1 pmol/ sítio, i.c.v.), L-arginina (750mg/kg, i.p., substrato da ONS) ou sildenafil (5mg/kg, i.p., um inibidor da PDE5). A administração de MK-801 (0,001mg/kg, i.p., um antagonista do receptor NMDA), 7-nitroindazol (50mg/kg, i.p., inibidor da NOSn) ou ODQ (30pmol/ sítio, i.c.v., inibidor da GCs) em combinação com uma dose sub-efetiva de atorvastatina (0,01 mg/kg, p.o.) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no TSC quando comparado com a administração das drogas isoladas. O tratamento agudo com atorvastatina ainda aumentou os níveis hipocampais de uma neurotrofina, o BDNF (0,1-10,0 mg/kg, p.o.), porém não preveniu da toxicidade glutamatérgica induzida pela incubação de fatias de hipocampo e córtex com glutamato (10 mM). Em contrapartida o tratamento repetido com atorvastatina (10mg/kg, 1 vez/dia, 7 dias consecutivos), foi capaz de desencadear um efeito neuroprotetor em fatias de hipocampo, porém não de córtex frontal, submetidas a toxicidade glutamatérgica, via diminuição da liberação de glutamato induzida por glutamato. A administração repetida de fluoxetina (10 mg/kg p.o., 1 vez/dia, 7 dias consecutivos), um antidepressivo clássico, também demonstrou efeito neuroprotetor e tipo-antidepressivo similares aos decorrentes da administração repetida de atorvastatina. Estes resultados apontam para uma associação entre o efeito neuroprotetor e antidepressivo da atorvastatina. pt_BR
dc.description.abstract Glutamate excitotoxicity has been related to the pathophisiology of depression and this system modulation has been proposed as a potencial strategy for the treatment of this mood disorder. Atorvastatin is a synthetic and lipophilic statin that presents a good effect in decreasing cholesterol levels and is safe and well tolerated in humans. Population-based studies have suggested a positive role of statins in reducing depression risk. This study aimed to investigate the antidepressant-like effect of atorvastatin, the involvement of L-arginine-NO-GC-cGMP in this effect and the relationship between antidepressant-like effect and neuroprotective effect of atorvastatin in hippocampal and cortical slices subjected to glutamate toxicity. The participation of NMDA receptors and L-arginine-NO-GC-cGMP on the antidepressant-like effect was demonstrated in the tail suspension test (TST). Acute atorvastatin administration (p.o.) reduced the immobility time both in TST and in Forced Swimming Test (FST) (0.1-30 mg/Kg). Atorvastatin (0.1 mg/kg) antidepressant-like effect was prevented by pretreatment of mice with NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p., a substrate for NOS) or sildenafil (5 mg/kg, i.p., a PDE-5 inhibitor). The administration of MK-801 (0.001mg/Kg, i.p., an NMDA receptor antagonist), 7-nitroindazole (50 mg/kg, i.p., a nNOS inhibitor), methylene blue (20 mg/kg, i.p., an inhibitor of both NOS and sGC) or ODQ (30 pmol/site i.c.v., a sGC inhibitor) in combination with a sub-effective dose of atorvastatin (0.01 mg/kg, p.o.) reduced the immobility time in the TST as compared with drugs alone. Acute atorvastatin treatment (0.1 - 10.0 mg/kg, v.o.) also increased hippocampal BDNF expression, however did not prevent from glutamatergic toxicity induced by hippocampal and cortical slices incubation with glutamate (10 mM). On the other hand, repeated treatment with atorvastatin (10 mg/kg p.o., once a day, for 7 consecutive days) exerted neuroprotective effect in hippocampal slices, but not in cortical slices, subjected to glutamatergic toxicity, by decreasing glutamate release induced by glutamate. This neuroprotective effect could be linked to the antidepressant-like effect triggered by repeated administration of atorvastatin. Both, the neuroprotective effect and the antidepressant-effect evoked by repeated atorvastatin treatment can be compared with the neuroprotective and antidepressant-like effect of fluoxetine (10mg/kg p.o., once a day, for 7 consecutive days), a classic antidepressant. Altogether these results demonstrate an association between the neuroprotective and the antidepressant action of atorvastatin. en
dc.format.extent 96 p.| il., grafs. pt_BR
dc.language.iso por pt_BR
dc.publisher Florianópolis, SC pt_BR
dc.subject.classification Neurociências pt_BR
dc.subject.classification Agentes Neuroprotetores pt_BR
dc.subject.classification Antidepressivos pt_BR
dc.title Avaliação da associação entre o efeito neuroprotetor e antidepressivo da atorvastatina em camundongos: [dissertação] pt_BR
dc.type Dissertação (Mestrado) pt_BR
dc.contributor.advisor-co Rodrigues, Ana Lucia Severo pt_BR


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