Papel dos receptores da adenosina em um modelo animal do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Abstract

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma das doenças psiquiátricas mais prevalentes na infância, afetando aproximadamente 5% das crianças em idade escolar. O TDAH está caracterizado pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, os quais parecem resultar de desequilíbrios dopaminérgicos nos circuitos do estriado (EST) e córtex pré-frontal (CPF). Além disso, a associação entre o TDAH e o abuso de drogas na adolescência e idade adulta está bem estabelecida. Notavelmente, a maconha (Cannabis sativa) é a droga ilícita mais usada em indivíduos com TDAH. O metilfenidato (MFD) é um psicoestimulante utilizado como tratamento de escolha no TDAH, podendo causar conseqüências duradouras no desenvolvimento neurobiológico e aumentar o risco para o abuso de drogas. Os ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são considerados como um modelo genético adequado para o estudo do TDAH, uma vez que esta linhagem apresenta características comportamentais e neuroquímicas observadas no transtorno. Visto que as interações entre dopamina e adenosina no sistema nervoso central (SNC) têm sido amplamente estudadas, o objetivo do presente estudo foi investigar se a cafeína (antagonista não seletivo dos receptores de adenosina) previne as modificações comportamentais e neuroquímicas exibidas pelos ratos SHR. Primeiro, ratos SHR e Wistar-Kyoto (WKY) foram tratados com cafeína durante a adolescência e testados na idade adulta nos testes attentional set-shifting, campo aberto e labirinto em "Y" antes de serem sacrificados para as análises neuroquímicas de captação de dopamina em terminais nervosos, níveis do transportador de dopamina (DAT) e de receptores D1, D2, A2A, e CB1 no EST e CPF. Além disso, outros alvos também foram investigados em ambas as áreas cerebrais: tirosina hidroxilase (TH), sinaptofisina, (SNAP-25), transportador vesicular de glutamato (VGlut), transportador vesicular de GABA (VGAT) e a co-localização dos receptores A2A com DAT, VGlut ou VGAT. Segundo, investigar o papel de antagonistas adenosinérgicos, incluindo a cafeína, sobre os efeitos impulsivos e motivacionais do agonista canabinóide WIN55,212-2 (WIN) em SHR. Os ratos SHR exibiram hiperatividade e baixo desempenho no attentional set-shifting e no labirinto em "Y" comparados aos WKY; o tratamento com cafeína melhorou os prejuízos de atenção e de memória em SHR. Os ratos SHR apresentaram níveis elevados de DAT e de captação de dopamina em terminais do EST e do CPF; o tratamento crônico com cafeína eliminou as diferenças entre linhagens para os níveis de DAT e para a captação de dopamina. Uma maior densidade dos receptores A2A, CB1, D1 e D2 foi observada em terminais do CPF de SHR. Além disso, a co-localização de A2A-DAT no EST de SHR estava significantemente menor do que em WKY. O WIN prejudicou a tolerância ao atraso da recompensa e produziu preferência condicionada ao lugar (PCL) em ratos SHR, esses efeitos foram prevenidos pelo pré-tratamento com cafeína. Os efeitos comportamentais do WIN mediados pelos receptores CB não estavam relacionados com pressão arterial. Esses achados indicam o potencial terapêutico da cafeína em tratar os prejuízos de atenção e de memória típicos do TDAH e na relação deste transtorno com abuso de drogas. Os resultados do presente estudo encorajam estudos adicionais para investigar o valor terapêutico da cafeína em pacientes com TDAH, tanto do ponto de vista cognitivo quanto da modulação do controle executivo sobre os comportamentos relacionados ao abuso de drogas.