Mecanismos envolvidos na hipernocicepção mecânica muscular induzida pela Interleucina-6 (IL-6) em camundongos

Abstract

O objetivo do presente estudo foi investigar os possíveis mecanismos e mediadores envolvidos na hipernocicepção mecânica muscular induzida pela administração intramuscular (i.m.) de IL-6, no músculo gastrocnêmio de camundongos. Foi demonstrado que a injeção i.m. de IL-6 (3, 6 ou 10 ng/sítio) reduziu significativamente o limiar da resposta mecânica de maneira dose e tempo (1 - 6 h) dependentes em camundongos. Este efeito foi associado com aumento do recrutamento de células inflamatórias, como avaliado através da coloração H&E, além das atividades das enzimas MPO e NAG, e também com o aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias (TNF-?, IL-1? e KC). Além disso, camundongos nocaute para TNFR1-/-, ou ainda os animais pré-tratados com o antagonista seletivo CXCR2, SB225002, ou com os anticorpos anti-macrófago, anti-TNF-? ou anti-KC, e ainda com o antagonista para o receptor para IL-1 (IL-1ra) demonstraram redução significativa da hipernocicepção mecânica induzida pela IL-6. Ademais, o tratamento sistêmico com inibidores de mediadores inflamatórios, como indometacina, celecoxibe, SC560, ou guanetidina, também reduziram a resposta nociceptiva causada pela administração i.m. de IL-6. A participação de diferentes vias de sinalização intracelular também foi observada, uma vez que o pré-tratamento local com inibidores de fosfolipase A2 (PACOCF3), fosfolipase C (U73122), proteína quinase C (GF109203X), proteína quinase A (KT-5720), ou com fosfatidilinositol 3-quinase (AS605204), reduziram significativamente a hipernocicepção muscular induzida pela IL-6. Similarmente, o tratamento i.m. dos inibidores seletivos de p38 (SB203580), ERK (PD98059) ou JNK (SP60015) também inibiram a hipersensibilidade mecânica induzda pela IL-6. Ainda, ERK, JNK e p38 encontraram-se fosforiladas 5 minutos após a administração i.m. de IL-6. Estes resultados forneceram novas evidências que indicam papel relevante da IL-6 no desenvolvimento e na manutenção da hipernocicepção muscular em camundongos. Ainda, a hipersensibilidade mecânica muscular induzida pela parece promover ativação de células residentes, infiltração de células polimorfonucleares, produção de citocinas, prostanóides e liberação de aminas simpaticomiméticas e ativação de vias intracelulares, especialmente MAPKs.