Influencia dos fatores de transcrição Hoxa2 e Six2 no desenvolvimento crânio facial e dos fatores de crescimento EGF e FGF2 na diferenciação dos derivados truncais da crista neural

Abstract

A crista neural (CN) representa um grupo de celulas transientes durante o desenvolvimento dos craniatas. Essas celulas estao localizadas nas bordas dorsais do tubo neural, ao longo de todo eixo antero-posterior do embriao. A CN sofre transicao epitelio-mesenquimal, suas celulas tornam-se altamente migratorias e seguem rotas distintas por todo o embriao. A CN e postulada pela maioria dos pesquisadores como o grande passo evolutivo que permitiu aos vertebrados desenvolverem a cabeca, porem os mecanismos moleculares que envolveram esse processo sao obscuros e instigantes. Esse trabalho tem por objetivo estudar as relacoes entre os fatores de transcricao Hoxa2 e Six2 no desenvolvimento da cabeca e os efeitos dos fatores de crescimento epidermal (EGF) e de fibroblasto (FGF2) na diferenciacao dos derivados da CN truncal. Nossos resultados demonstram que o fator de transcricao Six2, expresso normalmente na CN cefalica, mostrou-se capaz de controlar a expressao de antagonistas de BMPs, como Noggin e DAN e tambem do antagonista da via TGFÀ, Cerberus. Quando expresso ectopicamente na CN cefalica, o gene Hoxa2 suprime a expressao de Six2, levando a uma reducao na expressao de Noggin e DAN. Isso acarretara num aumento da biodisponibilidade de BMP4, promovendo reducao na expressao de FGF8 na regiao neural anterior. Alem disso, a reducao na expressao de Six2 promove um ganho de expressao de Cerberus pelas celulas da CN periocular e maxilar. Esse cenario molecular inviabilizara o desenvolvimento dos derivados condro-osteogenicos da CN e, surpreendentemente do sistema nervoso central. Com base nesses resultados, pode ser sugerido que o surgimento de uma CN que nao expressa genes Hox e que expressa o gene Six2 permitiu a formacao de um cenario molecular fundamental para a formacao da cabeca. Alem disso, analisamos os efeitos de fatores do microambiente na diferenciacao da CN truncal de codorna, em cultura. Demonstramos pela primeira vez que EGF induz a diferenciacao da CN para o fenotipo neuronal e melanocitico enquanto que FGF2 promove a diferenciacao da CN para o fenotipo glial. Nossos resultados sugerem que FGF2 favorece a gliogenese enquanto que EGF promove a neurogenese e melanogenese, e assim podemos propor que estes fatores apresentam um importante envolvimento no desenvolvimento do sistema nervoso periferico.