Efeito do SB225002, antagonista seletivo do receptor para quimiocinas CXCR2, no modelo de colite induzida pelo ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) em camundongos

Abstract

Os neutrófilos são células importantes para a eliminação de patógenos, no entanto, o recrutamento excessivo dessas células pode levar a lesão tecidual. Essa migração é mediada pelas quimiocinas CXC, e seus receptores, CXCR1 e CXCR2 presentes nos neutrófilos. Dessa forma, a redução do influxo de células durante o processo inflamatório, através da inibição desses receptores, pode ser uma alternativa terapêutica apropriada para o tratamento de inúmeras doenças inflamatórias, como as doenças inflamatórias intestinais (IBD). O presente estudo buscou avaliar se o tratamento sistêmico curativo com antagonista seletivo para o receptor CXCR2, SB225002, era capaz de reduzir a inflamação intestinal, no modelo de colite induzida pelo TNBS em camundongos. O SB225002 (SB) ou dexametasona (DEX) (controle positivo) foram administrados 24 h após a indução da colite, de 12 em 12 horas por três dias. No terceiro dia após a indução da colite, os animais foram sacrificados e diferentes parâmetros inflamatórios foram avaliados. A administração do TNBS induziu danos macro e microscópicos no cólon dos animais, encurtamento e edema desse tecido, além de aumento do peso do baço, causando, em muitos casos, a morte dos animais. Os tratamentos com SB ou DEX reduziram de forma significativa todos os parâmetros analisados, demonstrando uma melhoria no quadro inflamatório. Alguns dos mecanismos envolvidos nos efeitos do SB também foram analisados. O tratamento sistêmico reduziu o influxo de neutrófilos, a atividade da enzima MPO, os níveis de IL-1ß e KC além da expressão das proteínas VEGF, iNOS e COX-2, no cólon dos animais. Adicionalmente, os níveis das citocinas antiinflamatórias IL-4 e IL-10 estavam aumentados no cólon de animais que receberam SB. Dessa forma, nossos resultados demonstraram que o bloqueio seletivo do receptor CXCR2, através da ação do antagonista SB, se mostrou eficaz em reduzir a inflamação colonica no modelo de colite induzida por TNBS, sugerindo que o SB é um potencial agente terapêutico para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais.