Associação do polimorfismo rs35705950 do gene MUC5B com a Covid-19

Abstract

A covid-19 apresenta ampla variabilidade clínica, que vai de quadros assintomáticos a formas críticas com risco de morte. Essa heterogeneidade sugere que fatores genéticos possam influenciar a resposta individual à infecção. Um dos genes candidatos é o MUC5B, fundamental para a depuração mucociliar, cuja variante rs35705950 já foi associada à fibrose pulmonar idiopática e a alterações na expressão da mucina. No contexto da covid-19, investigar esse polimorfismo pode contribuir para compreender mecanismos de susceptibilidade e gravidade da doença. O objetivo deste estudo foi investigar a frequência desse polimorfismo em pacientes brasileiros com covid-19 e avaliar sua associação com diferentes quadros clínicos da doença. Trata-se de um estudo observacional de base hospitalar e comunitária, que incluiu 393 indivíduos, classificados em três grupos: casos graves (n=117), casos leves (n=148) e controles (n=128). A genotipagem foi realizada por qPCR, e os resultados foram comparados entre os grupos, bem como com a base de dados populacional ABraOM, composta por 1.170 indivíduos saudáveis amostrados no período prépandemia. Os resultados evidenciaram redução progressiva da frequência do alelo T de MUC5B à medida que aumentava a gravidade clínica, com ausência do genótipo TT entre os casos graves. Diferenças significativas foram observadas entre os controles e a população ABraOM, sugerindo papel protetor do alelo T contra a infecção por SARS-CoV-2. Embora não tenham sido encontradas associações estatisticamente robustas com sintomas isolados ou desfechos graves após ajuste por idade e sexo, foi identificada uma tendência de maior frequência do alelo T entre pacientes que necessitaram de ventilação mecânica e internação em UTI. Esses achados reforçam a hipótese de que a presença do alelo T pode estar sob influência de processos de seleção natural no contexto da covid-19, modulando a resposta respiratória inicial à infecção, mas com potenciais efeitos adversos em estágios avançados. Conclui-se que o polimorfismo rs35705950 de MUC5B representa um biomarcador genético relevante para compreender a heterogeneidade clínica da covid-19 e merece investigação adicional em estudos de maior escala.

COVID-19 presents a wide clinical spectrum, ranging from asymptomatic cases to critical forms with risk of death. This heterogeneity suggests that genetic factors may influence individual responses to infection. One candidate gene is MUC5B, essential for mucociliary clearance, whose rs35705950 variant has been associated with idiopathic pulmonary fibrosis and altered mucin expression. In the context of COVID-19, investigating this polymorphism may help elucidate mechanisms of susceptibility and disease severity. The aim of this study was to investigate the frequency of this polymorphism in Brazilian patients with COVID-19 and to assess its association with different clinical outcomes. This was an observational hospital- and community-based study including 393 individuals, classified into three groups: severe cases (n=117), mild cases (n=148), and controls (n=128). Genotyping was performed by qPCR, and results were compared across groups, as well as with the population-based ABraOM database, composed of 1,170 healthy individuals sampled before the COVID-19 pandemic. The results showed a progressive decrease in the frequency of the MUC5B T allele with increasing disease severity, with absence of the TT genotype among severe cases. Significant differences were observed between controls and the ABraOM population, suggesting a protective role of the T allele against SARS-CoV-2 infection. Although no statistically robust associations were found with isolated symptoms or severe outcomes after adjustment for age and sex, a trend was observed for higher frequency of the T allele among patients requiring mechanical ventilation and ICU admission. These findings support the hypothesis that the T allele may be under natural selection pressure in the context of COVID-19, modulating the early respiratory response to infection but with potential adverse effects at advanced disease stages. In conclusion, the rs35705950 MUC5B polymorphism emerges as a relevant genetic biomarker to understand COVID-19 clinical heterogeneity and warrants further investigation in larger studies.