Desenvolvimento e caracterização de hidrogéis à base de alginato para liberação transdérmica de sulfassalazina no tratamento da artrite reumatoide

Abstract

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória que afeta as articulações, es-tando relacionada ao comprometimento da qualidade de vida. As formas de trata-mento incluem administração de medicamentos pelas vias oral, solução injetável, injeções intra-articular e intravenosa, trazendo um desconforto ao paciente. Com isso em perspectiva, a presente pesquisa buscou estudar novas alternativas para liberação controlada de fármacos, por meio da liberação transdérmica do fármaco sulfassalazina (SSZ) a partir de hidrogéis à base de alginato de sódio (AS), carbo-ximetilcelulose (CMC) e polietilenoglicol (PEG). Foram desenvolvidas três formula-ções de hidrogel na forma de filmes: AS/PEG, AS/CMC/PEG e AS/CMC que poste-riormente foram incorporados com o fármaco SSZ (1% m/m). Os hidrogéis foram reti-culados ainda em solução, com CaCl2·2H2O 6% (m/m) e secos em estufa com circu-lação de ar a 30 °C. Após secagem completa, os hidrogéis foram caracterizados por espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier por reflectância total atenuada (FTIR-ATR), intumescimento, microscopia eletrônica de varredura e es-pectroscopia de energia dispersiva (MEV-EDS), análise termogravimétrica (TGA), ângulo de contato, análise de propriedades mecânicas, liberação e seus modelos cinéticos. Os espectros de FTIR confirmaram a incorporação do fármaco, mas com o hidrogel AS/CMC@SSZ apresentando mais bandas relativas à SSZ cristalina. Os resultados de TGA, ângulo de contato, ensaios mecânicos e intumescimento apre-sentaram estabilidade adequada, estando de acordo com características desejáveis para aplicações transdérmicas, como boa flexibilidade e elevada hidrofilicidade. Com a caracterização por MEV-EDS foi possível constatar que no hidrogel AS/CMC@SSZ houve a formação de partículas de SSZ em sua superfície, enquan-to os hidrogel AS/PEG@SSZ e AS/CMC/PEG@SSZ apresentaram superfícies mais homogêneas e lisas. Tal resultado justificou a rápida liberação do hidrogel AS/CMC@SSZ nos tampões PBS pH 5,5 e PBS pH 7,4 a 37 °C em 45 min, por ha-ver uma maior concentração de fármaco em sua superfície. Enquanto as demais formulações, que continham PEG, por esta contribuir na porosidade da matriz poli-mérica, a liberação do fármaco ficou dependente de um grau de intumescimento maior, para possibilitar a passagem do fármaco pela estrutura interna porosa da ma-triz polimérica. Após a liberação, o modelo cinético com o melhor ajuste foi o de Weibull, para todos os hidrogéis desenvolvidos, também caracterizando o sistema como um modelo de liberação combinado de difusão Fickiana e transporte Caso II. Devido aos seus aspectos visuais e estruturais, o hidrogel AS/CMC@SSZ foi sele-cionado para os ensaios in vivo em camundongos com artrite induzida por Adjuvan-te Completo de Freund (CFA). Os resultados biológicos demonstraram que a admi-nistração transdérmica via hidrogel atenuou significativamente as alterações com-portamentais, inflamatórias (edema e atividade da mieloperoxidase) e oxidativas (ROS, TBARS e NPSH), superando a administração oral, a qual não foi eficaz na redução da hipersensibilidade térmica. Com base nestes resultados, têm-se um in-dicativo de que o hidrogel desenvolvido representa uma plataforma promissora para o tratamento tópico-sistêmico da artrite reumatoide.

Abstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory disease that affects the joints and is associated with impaired quality of life. Current treatment approaches include drug administration via oral, injectable, intra-articular, and intravenous routes, which may cause discomfort to patients. In this context, the present study aimed to investigate new alternatives for controlled drug delivery through the transdermal administration of sulfasalazine (SSZ) from hydrogels based on sodium alginate (SA), carboxymethylcellulose (CMC), and polyethylene glycol (PEG). Three hydrogel formulations were developed in film form: SA/PEG, SA/CMC/PEG, and SA/CMC, which were subsequently loaded with SSZ at a concentration of 1% (w/w). The hydrogels were crosslinked while still in solution using 6% (w/w) CaCl2·2H2O and subsequently dried in a forced-air circulation oven at 30 °C. After complete drying, the hydrogels were characterized by attenuated total reflectance Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR-ATR), swelling studies, scanning electron microscopy coupled with energy-dispersive X-ray spectroscopy (SEM-EDS), thermogravimetric analysis (TGA), contact angle measurements, mechanical property analysis, drug release assays, and kinetic modeling. The FTIR spectra confirmed drug incorporation into the hydrogel matrices, with the SA/CMC@SSZ film exhibiting a greater number of bands associated with crystalline SSZ. The results obtained from TGA, contact angle measurements, mechanical tests, and swelling studies indicated adequate stability and were consistent with desirable characteristics for transdermal applications, including good flexibility and high hydrophilicity. SEM-EDS analysis revealed the formation of SSZ particles on the surface of the SA/CMC@SSZ film, whereas the SA/PEG@SSZ and SA/CMC/PEG@SSZ films exhibited smoother and more homogeneous surfaces. This finding was consistent with the rapid drug release observed for the SA/CMC@SSZ film in PBS buffers at pH 5.5 and pH 7.4 at 37 °C, with approximately 95% of the drug being released within 45 min, which may be attributed to the higher concentration of drug available at the film surface. In contrast, for the PEG-containing formulations, the contribution of PEG to the porosity of the polymeric matrix resulted in drug release being more dependent on a higher degree of swelling, which facilitated drug diffusion through the internal porous structure of the polymeric matrix. Following the release assays, the Weibull model provided the best fit for all developed films, characterizing the release system as a combined mechanism involving Fickian diffusion and Case II transport. Based on its visual and structural characteristics, the SA/CMC@SSZ film was selected for in vivo studies in mice with arthritis induced by Complete Freund's Adjuvant (CFA). The biological results demonstrated that transdermal administration via the hydrogel significantly attenuated behavioral, inflammatory (edema and myeloperoxidase activity), and oxidative (ROS, TBARS, and NPSH) alterations, outperforming oral administration, which was not effective in reducing thermal hypersensitivity. Based on these findings, the developed hydrogel represents a promising platform for the topical-systemic treatment of rheumatoid arthritis.