Investigação dos efeitos de formulações à base de Cannabis sativa L. sobre a emocionalidade e síndrome de abstinência de opioides em ratos Wistar

Abstract

O Transtorno por Uso de Opioides (TUO) constitui um grave problema de saúde pública, associado a elevada morbimortalidade e altas taxas de recaída. Nesse contexto, a Síndrome de Abstinência de Opioides (SAO) desempenha papel central na manutenção do ciclo de dependência, uma vez que seus sinais somáticos e autonômicos intensos promovem um estado aversivo que favorece o uso da droga por mecanismos de reforço negativo. As opções farmacológicas atualmente disponíveis para o manejo da SAO apresentam eficácia limitada e alcance restrito sobre a complexidade dos sinais envolvidos, evidenciando a necessidade de novas abordagens terapêuticas. Este estudo investigou os efeitos da administração aguda de diferentes formulações à base de Cannabis sativa L. sobre a emocionalidade basal e sobre os sinais comportamentais da abstinência de opioides precipitada por naloxona em ratos Wistar. No Experimento 1, animais naïve receberam canabidiol isolado (CBDi) ou extratos (ECS) com variadas proporções de canabidiol (CBD) e Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) para a avaliação de comportamentos do tipo ansioso (Labirinto em Cruz Elevado), autocuidado (Teste da Borrifagem de Sacarose) e de enfrentamento ao estresse (Teste do Nado Forçado). No Experimento 2, animais tornados dependentes de morfina foram tratados agudamente com um extrato balanceado (ECS CBD:THC, 5 mg/kg) previamente à precipitação da abstinência por naloxona (4 mg/kg). Os resultados do Experimento 1 demonstraram que, embora formulações com predominância de THC tenham alterado parâmetros exploratórios e de autocuidado dos animais, a formulação balanceada de ECS CBD:THC na dose de 5 mg/kg não promoveu alterações no estado do tipo ansiedade ou nas estratégias de enfrentamento ao estresse dos animais em condições basais. Com base nesse perfil, essa formulação foi selecionada para o Experimento 2, que buscou mimetizar a síndrome de abstinência aos opioides precipitada pela naloxona, um antagonista de receptores opioides. O grupo submetido à administração crônica de morfina apresentou aumento estatisticamente significativo dos sinais somáticos de abstinência de levantamentos e contorções abdominais, bem como do escore geral de abstinência. Em contrapartida, o grupo de animais submetidos à administração crônica de morfina que recebeu tratamento agudo de ECS CBD na dose de 5 mg/kg não diferiu estatisticamente do grupo controle nos mesmos parâmetros, indicando que o tratamento foi capaz de restabelecê-los a níveis basais. Em conjunto, os achados indicam que o extrato balanceado de Cannabis sativa L. apresenta um perfil farmacológico favorável por restabelecer parâmetros comportamentais da abstinência aos opioides a níveis basais sem alterar a emocionalidade basal dos animais. Esses resultados reforçam o potencial terapêutico dessa formulação para o manejo da síndrome de abstinência aos opioides e justificam o avanço de investigações pré-clínicas e translacionais.

Abstract: Opioid Use Disorder (OUD) constitutes a serious public health problem, associated with high morbidity and mortality and high relapse rates. In this context, Opioid Withdrawal Syndrome (OWS) plays a central role in maintaining the cycle of dependence, since its intense somatic and autonomic signs promote an aversive state that favors drug use through negative reinforcement mechanisms. The pharmacological options currently available for the management of OWS have limited efficacy and restricted reach over the complexity of the signs involved, highlighting the need for new therapeutic approaches. This study investigated the effects of acute administration of different Cannabis sativa L.-based formulations on baseline emotionality and on the behavioral signs of opioid withdrawal precipitated by naloxone in Wistar rats. In Experiment 1, naïve animals received isolated cannabidiol (CBDi) or extracts (ECS) with varying proportions of cannabidiol (CBD) and Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) for the evaluation of anxiety-like behaviors (Elevated Plus Maze), self-care (Sucrose Spray Test), and stress coping (Forced Swim Test). In Experiment 2, morphine-dependent animals were acutely treated with a balanced extract (ECS CBD: THC, 5 mg/kg) before precipitating withdrawal with naloxone (4 mg/kg). The results of Experiment 1 demonstrated that, although THC-dominant formulations altered exploratory and self-care parameters in the animals, the balanced ECS CBD: THC formulation at a dose of 5 mg/kg did not promote changes in anxiety-like states or stress coping strategies in animals under basal conditions. Based on this profile, this formulation was selected for Experiment 2, which aimed to mimic opioid withdrawal syndrome precipitated by naloxone, an opioid receptor antagonist. The group subjected to chronic morphine administration showed a statistically significant increase in somatic withdrawal signs of rearing and abdominal writhing, as well as in the overall withdrawal score. In contrast, the group of animals subjected to chronic morphine administration that received acute treatment with CBD-balanced cannabis extract (BCE) at a dose of 5 mg/kg did not differ statistically from the control group in the same parameters, indicating that the treatment was able to restore them to baseline levels. Taken together, the findings indicate that the balanced Cannabis sativa L. extract exhibits a favorable pharmacological profile by restoring behavioral parameters of opioid withdrawal to baseline levels without altering the animals' basal emotionality. These results reinforce the therapeutic potential of this formulation for the management of opioid withdrawal syndrome and justify the advancement of preclinical and translational investigations.