Alterações em órgãos secundários em resposta a um tumor primário em crescimento

Abstract

Introdução: O câncer pode ser definido como um conjunto de doenças de origem multifatorial, caracterizadas pelo crescimento desregulado e progressivo de células que adquirem a capacidade de invadir tecidos adjacentes e disseminar-se para órgãos distantes por meio do processo de metástase. O processo de metástase é dependente da interação entre fatores secretados pelo tumor primário e o microambiente do hospedeiro. Essa interação cria os chamados nichos pré-metastáticos (NPMs), locais que são programados para favorecer o crescimento do tumor em órgãos distantes. Atualmente, a maior parte das mortes causadas por câncer ocorre devido ao surgimento de metástases. Portanto, entender como a reprogramação de órgãos distantes funciona e quais são as células envolvidas nesse mecanismo é fundamental para avançarmos na busca por novas terapias. Objetivo: decodificar as redes de comunicação celulares locais e sistêmicas envolvidas no desenvolvimento de metástases; caracterizar quais populações de células do sistema imune participam desse processo em diferentes órgãos; e determinar quais fatores secretados pelo tumor primário atuam como potenciais reguladores da hematopoiese. Métodos: Utilizamos a linhagem celular de carcinoma mamário 4T1.2, inoculada ortotopicamente em camundongos fêmeas BALB/c. No vigésimo quinto dia, os camundongos foram eutanasiados (n=7 animais ou mais por grupo). Empregamos citometria de fluxo multiparamétrica para quantificar populações imunes na medula óssea, no sangue periférico, no pulmão e no baço de camundongos saudáveis e camundongos com tumor. Observou-se expansão de células mieloides (CD11b+) nos animais com tumor. A medula óssea exibiu um viés mieloide, com aumento significativo de granulócitos (CD11b+Ly6G+) e redução de monócitos (Ly6C+) e macrófagos (F4/80+). De modo semelhante, o pulmão e o baço apresentaram acúmulo de neutrófilos, macrófagos e células duplamente positivas Ly6C+Ly6G+, concomitante à diminuição de linfócitos, indicando um perfil inflamatório imunossupressor. Conclusão: A presença do tumor em camundongos BALB/c induz amplas alterações imunológicas, caracterizadas pela expansão mielóide e pela supressão de linfócitos, sugerindo um estado de imunossupressão sistêmica favorável à progressão tumoral, com informações relevantes sobre a formação de metástases sob uma perspectiva sistêmica, integrando e conectando o papel de cada órgão específico na progressão da doença.

Abstract: Introduction: Cancer can be defined as a group of multifactorial diseases characterized by the deregulated and progressive growth of cells that acquire the ability to invade adjacent tissues and spread to distant organs through the process of metastasis. The metastatic process depends on the interaction between factors secreted by the primary tumor and the host microenvironment. This interaction gives rise to the so-called pre-metastatic niches (PMNs), sites that are preconditioned to favor tumor growth in distant organs. Currently, most cancer-related deaths result from the development of metastases. Therefore, understanding how the reprogramming of distant organs occurs and identifying the cellular players involved in this mechanism are essential steps toward the development of new therapeutic strategies. Aims: To decode the local and systemic cellular communication networks involved in metastatic development; to characterize which immune cell populations participate in this process across different organs; and to determine which factors secreted by the primary tumor act as potential regulators of hematopoiesis. Methods: The 4T1.2 mammary carcinoma cell line was orthotopically inoculated into female BALB/c mice. On day 25, mice were euthanized (n = 7 or more per group). Multiparametric flow cytometry was employed to quantify immune cell populations in the bone marrow, peripheral blood, lung, and spleen of healthy and tumor-bearing mice. An expansion of myeloid cells (CD11b+) was observed in tumor-bearing animals. The bone marrow displayed a myeloid bias, with a significant increase in granulocytes (CD11b+Ly6G+) and a reduction in monocytes (Ly6C+) and macrophages (F4/80+). Similarly, the lung and spleen showed an accumulation of neutrophils, macrophages, and double-positive Ly6C+Ly6G+ cells, accompanied by a reduction in lymphocytes, indicating an immunosuppressive inflammatory profile. Conclusion: The presence of the tumor in BALB/c mice induces extensive immunological alterations characterized by myeloid expansion and lymphocyte suppression, suggesting a state of systemic immunosuppression that favors tumor progression. These findings provide relevant insights into metastasis formation from a systemic perspective, integrating and connecting the role of each specific organ in disease progression.