Avaliação dos efeitos do CMS121 em um modelo murino de alteração metabólica induzida por dieta hiperlipídica

Abstract

Os distúrbios metabólicos associados ao consumo excessivo de gorduras e açúcares simples representam um desafio crescente para a saúde pública, impulsionando a busca por alternativas terapêuticas capazes de modular vias bioenergéticas e reduzir danos sistêmicos. Entre os compostos promissores, o CMS121, um derivado sintético da fisetina, tem demonstrado potencial metabólico e neuroprotetor em modelos de envelhecimento e obesidade genética. Contudo, permanece incerto se seus efeitos se estendem a modelos induzidos por dieta, que mimetizam com maior fidelidade o padrão alimentar ocidental. Assim, este estudo avaliou o efeito do CMS121 nas alterações metabólicas e comportamentais causados por uma dieta hiperlipídica associada ao consumo de frutose. Sessenta animais Swiss machos foram distribuídos em cinco grupos: controle (CTL), CMS121 isolado (CMS), dieta hiperlipídica com frutose (HF) e dois grupos HF com frutose suplementados com CMS121 de forma contínua (+CMS full) ou apenas na fase final do protocolo (+CMS Half). Foram avaliados ganho de peso, ingestão alimentar e hídrica, ingestão calórica, tolerância à glicose, teste de campo aberto e parâmetros bioquímicos plasmáticos incluindo glicose em jejum, triglicerídeos, colesterol total, HDL, LDL, ureia, AST, LDH e lactato. A dieta hiperlipídica produziu o fenótipo esperado, caracterizado pelo aumento do ganho de peso, maior consumo de ração e água, maior consumo calórico, pior resposta ao desafio glicêmico, elevação de colesterol total e LDL e redução de HDL. A suplementação com CMS121, entretanto, não preveniu essas alterações, independentemente do regime de administração. Paralelamente, nenhum dos parâmetros comportamentais avaliados pelo teste de campo aberto apresentou alterações induzidas pela dieta ou pelo composto. Em contrapartida, quando comparado ao grupo controle, o CMS121 isolado reduziu os níveis plasmáticos de triglicerídeos e colesterol total. Os demais parâmetros bioquímicos, incluindo glicose em jejum, HDL, LDL, ureia, AST, LDH e lactato, não apresentaram diferenças significativas entre os grupos avaliados. Nas condições experimentais adotadas, o CMS121 não demonstrou eficácia metabólica ampla, embora tenha promovido efeitos pontuais sobre o perfil lipídico, como a redução de triglicerídeos e colesterol total no grupo tratado apenas com CMS121, indicando a necessidade de estudos adicionais com diferentes doses e concentrações, tempos de intervenção e combinações experimentais para melhor compreender seu potencial no contexto de disfunção metabólica.

The metabolic disturbances associated with the excessive consumption of fats and simple sugars represent a growing public health challenge, driving the search for therapeutic alternatives capable of modulating bioenergetic pathways and reducing systemic damage. Among the promising compounds, CMS121, a synthetic derivative of fisetin, has shown metabolic and neuroprotective potential in models of aging and genetic obesity. However, it remains uncertain whether its effects extend to diet-induced models, which more faithfully mimic the Western dietary pattern. Thus, this study evaluated the effect of CMS121 on metabolic and behavioral alterations caused by a high-fat diet combined with fructose consumption. Sixty male Swiss mice were distributed into five groups: control (CTL), CMS121 alone (CMS), high-fat diet with fructose (HF), and two HF + fructose groups supplemented with CMS121 continuously (+CMS Full) or only during the final phase of the protocol (+CMS Half). The following parameters were assessed: weight gain, food and water intake, caloric intake, glucose tolerance, open field test performance, and plasma biochemical markers including fasting glucose, triglycerides, total cholesterol, HDL, LDL, urea, AST, LDH, and lactate. The high-fat diet produced the expected phenotype, characterized by increased weight gain, higher food and water consumption, greater caloric intake, impaired response to the glucose challenge, elevated total cholesterol and LDL, and reduced HDL. However, CMS121 supplementation did not prevent these alterations, regardless of the administration regimen, and none of the behavioral parameters assessed in the open field test showed diet- or treatment-induced changes. In contrast, when compared to the control group, CMS121 alone reduced plasma levels of triglycerides and total cholesterol. The remaining biochemical parameters, including fasting glucose, HDL, LDL, urea, AST, LDH, and lactate, showed no significant differences among the groups. Under the experimental conditions employed, CMS121 did not demonstrate broad metabolic efficacy, although it promoted specific effects on the lipid profile, such as reducing triglycerides and total cholesterol in the group treated exclusively with CMS121. These findings highlight the need for additional studies using different doses and concentrations, intervention periods, and experimental combinations to better understand its potential in the context of metabolic dysfunction.