Novas perspectivas de uso pré-clínico do CMS121 envolvendo o efeito tipo antidepressivo, modelos de inflamação e de doenças metabólicas

Abstract

O CMS121 é um derivado sintético do flavonoide fisetina, desenvolvido para otimizar propriedades terapêuticas e farmacocinéticas. Seu mecanismo de ação envolve a ativação da via da AMPK, levando à fosforilação inibitória da ACC1 e, consequentemente, à redução da conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, limitando a lipogênese. Esse composto apresenta efeitos anti-inflamatórios e metabólicos, com potencial neuroprotetor, já demonstrado em modelos experimentais de Alzheimer, envelhecimento e obesidade diabética. Nessas condições, o CMS121 reduziu o declínio cognitivo e a inflamação hepática, além de melhorar o metabolismo da glicose, os perfis lipídicos e a função renal. Ensaios clínicos de fase I demonstraram boa tolerabilidade e ausência de toxicidade, reforçando seu potencial terapêutico. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos farmacológicos do composto CMS121 em camundongos em modelos de inflamação, de disfunção metabólicas e em testes preditivos de ação antidepressiva. Foram conduzidos três conjuntos experimentais independentes. No Capítulo 1, camundongos C57BL/6 receberam dieta controle ou suplementada com CMS121 por seis meses, sendo avaliados quanto a parâmetros metabólicos e inflamatórios. O tratamento reduziu em 40% o ganho de peso, melhorou índices glicídicos e lipídicos e diminuiu marcadores inflamatórios hepáticos (caspase-1, caspase-3 e NOX4). No tecido adiposo, observou-se aumento de Nrf1, TFAM, GLUT4 e proteínas mitocondriais, além de elevação de acilcarnitinas de cadeia curta e metabólitos de butirato, sugerindo um perfil bioenergético semelhante ao de uma dieta cetogênica. No Capítulo 2, camundongos Swiss foram submetidos a dieta hiperlipídica e hiperglicídica (HFFD) com ou sem CMS121. Embora a HFFD tenha aumentado peso corporal, ingestão calórica e níveis de colesterol, o CMS121 não preveniu essas alterações quando associado à dieta. Entretanto, em animais saudáveis, o CMS121 isolado reduziu triglicerídeos e colesterol, além de melhorar o aspecto histológico hepático, sugerindo eficácia em condições metabólicas basais. No Capítulo 3, avaliou-se o efeito do CMS121 em comportamento e inflamação sistêmica. Em animais saudáveis, o tratamento aumentou a atividade locomotora, sem alterar comportamentos depressivos ou ansiosos. No modelo de sepse bacteriana, o CMS121 não mitigou os efeitos inflamatórios agudos, porém, na inflamação induzida por LPS, o composto atenuou a perda de peso e reduziu a hiperatividade pós-desafio inflamatório. Em conjunto, os resultados indicam que o CMS121 apresenta ação farmacológica dependente do contexto fisiopatológico, com maior eficácia em disfunções metabólicas crônicas e menor impacto em inflamações agudas graves. Assim, o composto desponta como um candidato promissor para o manejo de doenças metabólicas e neurodegenerativas associadas à inflamação crônica e à disfunção mitocondrial.

Abstract: CMS121 is a synthetic derivative of the flavonoid fisetin, developed to optimize its therapeutic potential through improved efficacy and pharmacokinetics. Its mechanism of action involves the activation of the AMPK pathway, leading to the inhibitory phosphorylation of ACC1 and consequently reducing the conversion of acetyl-CoA to malonyl-CoA, thereby limiting lipogenesis. This compound exhibits anti-inflammatory and metabolic effects, along with neuroprotective potential, as demonstrated in experimental models of Alzheimer's disease, aging, and diabetic obesity. Under these conditions, CMS121 was shown to reduce cognitive decline and hepatic inflammation, while improving glucose metabolism, lipid profiles, and renal function. Phase I clinical trials have demonstrated good tolerability and no evidence of toxicity, reinforcing its therapeutic promise. This study aimed to investigate the pharmacological effects of CMS121 in murine models of inflammation, metabolic dysfunction, and in predictive tests of antidepressant-like activity. Three independent experimental sets were conducted. In Chapter 1, C57BL/6 mice received a control or CMS121-supplemented diet for six months and were evaluated for metabolic and inflammatory parameters. Treatment reduced body weight gain by 40%, improved glucose and lipid indices, and decreased hepatic inflammatory markers (caspase-1, caspase-3, and NOX4). In adipose tissue, increases were observed in Nrf1, TFAM, GLUT4, and mitochondrial complex proteins, along with elevated plasma levels of short-chain acylcarnitines and butyrate metabolites, suggesting a bioenergetic profile similar to that induced by ketogenic diets. In Chapter 2, Swiss mice were subjected to a high-fat, high-fructose diet (HFFD) with or without CMS121. Although HFFD increased body weight, caloric intake, and cholesterol levels, CMS121 did not prevent these alterations when combined with the diet. However, in healthy animals, CMS121 alone reduced triglycerides and cholesterol levels and improved hepatic histology, indicating its efficacy under basal metabolic conditions but limited response against severe dietary challenges. In Chapter 3, the effects of CMS121 on behavior and systemic inflammation were evaluated. In healthy mice, CMS121 supplementation increased locomotor activity without altering depressive- or anxiety-like behaviors. In the bacterial sepsis model, CMS121 did not mitigate the acute inflammatory response. Conversely, in the LPS-induced inflammation model, CMS121 attenuated body weight loss and reduced post-inflammatory hyperactivity. Collectively, the findings demonstrate that CMS121 exhibits context-dependent pharmacological actions, showing greater efficacy in chronic metabolic dysfunction and limited effects in acute inflammatory conditions. These results highlight CMS121 as a promising therapeutic candidate for the management of metabolic and neurodegenerative diseases associated with mitochondrial dysfunction and low-grade chronic inflammation.