Desenvolvimento de uma abordagem comparativa para inferir a reorganização de redes de comunicação celular em câncer de mama triplo negativo

Abstract

O câncer é uma doença complexa e uma das principais causas de mortalidade no mundo. Entre seus tipos, o câncer de mama é o mais comum entre as mulheres. O câncer de mama triplo-negativo, que não expressa os três principais marcadores moleculares (ER, PR e HER2), é um dos subtipos mais desafiadores, pois possui poucas opções de terapia-alvo disponíveis, com a quimioterapia sendo a principal escolha. Além disso, é o subtipo com maior heterogeneidade na resposta ao tratamento. O objetivo do trabalho foi desenvolver uma abordagem comparativa para a análise diferencial da comunicação celular entre amostras de pacientes com câncer de mama triplo negativo capaz de comparar os perfis de comunicação presentes nos diferentes grupos analisados utilizando dados provenientes de scRNA-seq. Para comprovação analítica, será avaliada a comunicação celular entre os dados de pacientes com câncer de mama triplo negativo em pré e pós-tratamento com quimioterapia (monoterapia com paclitaxel). A abordagem identificou pares de células (ligantes-receptoras) que se destacaram na resposta ao tratamento através de mudanças significativas na expressão gênica após o tratamento. Destacam-se as células CD4 Tcm-LMNA, um tipo de célula T de memória central que expressa o gene LMNA e possui uma função importante na resposta imune de longo prazo. Essas células, que têm alta capacidade de proliferação e de se diferenciarem em células efetoras, se destacaram como as principais células receptoras na análise entre os pacientes responsivos ao tratamento, sendo preditas à desempenhar um papel central como hub de comunicação ao interagir com células B de memória e células T citotóxicas. Esses achados reforçam seu papel na vigilância imunológica, ajudando a orquestrar uma resposta rápida e eficiente ao patógeno ao qual o sistema imunológico já foi previamente exposto. Além disso, observou-se uma comunicação pouco conhecida entre CXCL8 e CD79A, sugerindo uma importante ativação cruzada entre imunidade inata e adaptativa. A interação entre THBS1 e ITGB1 também se mostrou relevante nos pacientes responsivos, apontando a dualidade dessa via em processos de resposta ao tratamento. Esses achados indicam potenciais alvos terapêuticos e reforçam a eficácia da abordagem comparativa para análise de comunicação celular.

Abstract: Cancer is a complex disease and one of the leading causes of mortality worldwide. Among its types, breast cancer is the most common among women. Triple-negative breast cancer, which does not express the three main molecular markers (ER, PR, and HER2), is one of the most challenging subtypes because it has few available targeted therapy options, with chemotherapy being the primary choice. Additionally, it is the subtype with the greatest heterogeneity in treatment response. The aim of this study was to develop a comparative approach for the differential analysis of cell communication between samples from patients with triple-negative breast cancer, enabling the comparison of communication profiles across different analyzed groups using scRNA-seq data. For analytical validation, cellular communication between data from patients with triple-negative breast cancer in pre- and post-treatment stages with chemotherapy (paclitaxel monotherapy) was assessed. The approach identified cell pairs (ligand-receptor) that stood out in treatment response due to significant changes in gene expression after treatment. Notably, CD4 Tcm-LMNA cells, a type of central memory T cell that expresses the LMNA gene and plays an important role in long-term immune response, emerged as key players. These cells, which have a high capacity for proliferation and differentiation into effector cells, stood out as the primary receptor cells in the analysis of treatment-responsive patients, being predicted to play a central role as a communication hub by interacting with memory B cells and cytotoxic T cells. These findings underscore their role in immune surveillance, helping to orchestrate a rapid and efficient response to pathogens previously encountered by the immune system. Furthermore, a relatively unknown communication between CXCL8 and CD79A was observed, suggesting significant crosstalk between innate and adaptive immunity. The interaction between THBS1 and ITGB1 also proved relevant in responsive patients, highlighting the dual role of this pathway in treatment response processes. These findings suggest potential therapeutic targets and reinforce the effectiveness of the comparative approach for cell communication analysis.