Câncer de mama: vias de resistência ao trastuzumabe e busca de marcadores genéticos associados a suscetibilidade à doença e a presença de receptores hormonais

Abstract

O câncer de mama é a principal causa de morte mundial por câncer entre as mulheres. Considerando a herança multifatorial associada a esta patologia, vários sistemas biológicos podem contribuir para a suscetibilidade, prognóstico, agressividade e tratamento. O objetivo deste estudo foi identificar através de uma revisão e metanálise os mecanismos envolvidos na resistência ao tratamento com trastuzumabe em pacientes com câncer de mama do tipo human epidermal growth factor receptor 2- positive (HER2+). Adicionalmente, associar polimorfismos de genes em diferentes vias como, mecanismos de reparo de DNA, sistema imune e detoxificação, em mulheres diagnosticadas com câncer de mama e mulheres sem diagnóstico da doença do Estado de Santa Catarina, em um estudo caso-controle. Para analisar a associação dos fatores genéticos com o desenvolvimento de câncer de mama, foi realizada regressão logística uni e multivariada, com estimativas de odds ratio (OR) e intervalos de confiança (IC) de 95%. O principal achado da revisão e metanálise foi o mapeamento dos mecanismos de resistência ao tratamento com trastuzumabe em mulheres com câncer de mama HER2+. No geral, foram identificados 102 mecanismos de resistência, dos quais 73 são distintos entre si. Neste trabalho, também foram encontradas associação de aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama (suscetibilidade) nos genes IL-10 (-819 CC vs.TT OR 2.73, IC 95% 1.38 - 5.47 e TC vs. TT OR 2.49, IC 95% 1.24 - 5.06 e -592 CA vs. AA OR 2.44, IC 95% 1.41 - 4.29), IL28Ra (GG vs. AA OR 4,27, IC 95% 1.73 - 11.2 e AG vs. AA OR 2,63, IC 95% 1.38 - 5.06); associação de risco do receptor de estrogênio (ER) nos genes IL-10 (-1082 AA vs. GG OR 1,60, IC 95% 1.13 - 2.27 e AG vs. GG OR 1,69, IC 95% 1.20 - 2.39 e -819 CC e CT vs. TT OR 0,82, IC 95% 0.69 - 0.99 e OR 0,78, IC 95% 0.65 - 0.95, respectivamente), IL-18 (-607 AA vs. CC OR 0,73, IC 95% 0.53 - 1.00 e -137 CC e CG vs. GG OR 0,59, IC 95% 0.38 - 0.94 e OR 0,79, IC 95% 0.64 - 0.99, respectivamente), e gene COMT (AA e AG vs. GG OR 0,71 IC 95% 0,57 - 0,87 valores de associação para ambos os genótipos); receptor de progesterona (PR) nos genes IL-10 (-1082 AA vs. GG, OR 1,64 IC 95% 1,11 - 2,43 e -819, CC vc. GG OR 0,76, IC 95% 0,58 - 0,99 - modelo univariado) COMT (AG vs. GG, OR 0,71, IC 95% 0,53 - 0,94) e MTHFR (677 CT vs. TT, OR 0,70, IC 95% 0,58 - 0,84 e CC vs.TT, OR 0,71, IC 95% 0,56 - 0,92) e assim como, associação significativa com o menor risco de desenvolvimento de câncer de mama com receptor de progesterona (PR) gene IL-18 (-137 CC vs. GG, OR 0,53, IC 95% 0,28 - 0,99). O Câncer de mama é uma doença complexa, de herança multifatorial e poligênica, em conjunto, esses resultados fornecem conhecimento adicional sobre a relação de certos polimorfismos genéticos envolvidos ou não ao risco de desenvolver câncer de mama.

Abstract: Breast cancer is the leading cause of cancer death among women worldwide. Due to its multifactorial inheritance, various biological systems can contribute to susceptibility, prognosis, aggressiveness, and treatment. This study aimed to identify, through a review and meta-analysis, the mechanisms involved in resistance to trastuzumab treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) breast cancer. Additionally, it aimed to associate gene polymorphisms in different pathways, such as DNA repair mechanisms, the immune system, and detoxification, in women diagnosed with breast cancer and women without a diagnosis of the disease from the State of Santa Catarina, Brazil, in a case-control study. To analyze the association of genetic factors with breast cancer development, univariate and multivariate logistic regression was performed, with odds ratio (OR) estimates and 95% confidence intervals (CI). The main finding of the review and meta-analysis was the mapping of resistance mechanisms to trastuzumab treatment in women with HER2+ breast cancer. Overall, 102 resistance mechanisms were identified, of which 73 are distinct from each other. This study also found an increased risk of breast cancer development (susceptibility) in the genes IL-10 (-819 CC vs. TT OR 2.73, CI 95% 1.38 - 5.47 and TC vs. TT OR 2.49, CI 95% 1.24 - 5.06 and -592 CA vs. AA OR 2.44, CI 95% 1.41 - 4.29), IL28Ra (GG vs. AA OR 4.27, CI 95% 1.73 - 11.2 and AG vs. AA OR 2.63, CI 95% 1.38 - 5.06); association of estrogen receptor (ER) risk in the genes IL-10 (-1082 AA vs. GG OR 1.60, CI 95% 1.13 - 2.27 and AG vs. GG OR 1.69, CI 95% 1.20 - 2.39 and -819 CC and CT vs. TT OR 0.82, CI 95% 0.69 - 0.99 and OR 0.78, CI 95% 0.65 - 0.95, respectively), IL-18 (-607 AA vs. CC OR 0.73, CI 95% 0.53 - 1.00 and -137 CC and CG vs. GG OR 0.59, CI 95% 0.38 - 0.94 and OR 0.79, CI 95% 0.64 - 0.99, respectively), and COMT gene (AA and AG vs. GG OR 0.71 IC 95% 0.57 - 0.87 association values for both genotypes); progesterone receptor (PR) in the genes IL-10 (-1082 AA vs. GG, OR 1.64 IC 95% 1.11 - 2.43 and -819, CC vs. GG OR 0.76, IC 95% 0.58 - 0.99 - univariate model) COMT (AG vs. GG, OR 0.71, IC 95% 0.53 - 0.94) and MTHFR (677 CT vs. TT, OR 0.70, IC 95% 0.58 - 0.84 and CC vs.TT, OR 0.71, IC 95% 0.56 - 0.92) and as well as a significant association with the lower risk of developing breast cancer with progesterone receptor (PR) gene IL-18 (-137 CC vs. GG, OR 0.53, CI 95% 0.28 - 0.99). Breast cancer is a complex disease with multifactorial and polygenic inheritance. Together, these results provide additional knowledge on the relationship of certain genetic polymorphisms involved or not in the risk of developing breast cancer.