Disfunções metabólicas e alterações comportamentais: evidências de associação e estratégias de tratamento em camundongos

Abstract

Não há como dissociar a evolução humana da evolução do comportamento alimentar. Entretanto, o surgimento recente de alimentos industrializados, caracterizados por sua alta palatabilidade e densidade calórica, tem contribuído para o aparecimento de disfunções metabólicas sem precedentes na história. Dados indicam um aumento exponencial nos casos de sobrepeso, obesidade, diabetes e dislipidemia desde a década de oitenta, especialmente devido ao balanço energético positivo resultante do consumo de alimentos ricos em açúcares e gorduras. Estudos recentes têm demonstrado que as disfunções metabólicas periféricas, como hiperglicemia e hiperlipidemia, não se limitam aos prejuízos tradicionalmente associados, como problemas cardiovasculares, mas também afetam o Sistema Nervoso Central, especialmente em indivíduos geneticamente suscetíveis. Contudo, os mecanismos neurobiológicos subjacentes a esses eventos ainda são em grande parte desconhecidos. Diante desse cenário, este estudo teve como objetivo aprofundar o conhecimento sobre como disfunções metabólicas periféricas se relacionam com o desenvolvimento de prejuízos comportamentais. Os resultados da presente tese mostram que o tratamento com o fármaco hipoglicemiante metformina foi capaz de atenuar a alodinia mecânica e anedonia induzida pelo tratamento com estreptozotocina (STZ) em camundongos Swiss, um modelo experimental de diabetes do tipo 1 (DM1). Ademais, atenuou o aumento de peso, a hipercolesterolemia, a intolerância à glicose, o comportamento do tipo depressivo e a alodinia mecânica em camundongos Swiss alimentados com uma dieta rica em gordura saturada e frutose. Nesta tese, também foi demonstrado que a administração oral do extrato aquoso obtido das folhas da planta Cissus verticillata (popularmente conhecida como insulina vegetal) não demonstrou efeitos hipoglicêmicos, nas doses de 30 e 300 mg/kg, tanto no modelo experimental de DM1 em camundongos quanto em camundongos expostos à dieta rica em gordura saturada e frutose. No entanto, observou-se que o referido extrato foi capaz de aumentar o limiar de sensibilidade à dor, o qual tinha se mostrado reduzido em ambos os modelos experimentais. Além disso, os efeitos de uma dieta rica em gordura saturada e frutose sobre o comportamento e marcadores de plasticidade sináptica foram avaliados em camundongos nocautes para o receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), camundongos LDLr-/-, um modelo experimental de hipercolesterolemia familiar. Constatou-se que a presença de disfunções metabólicas, como a hipercolesterolemia, implicou disfunções comportamentais e cognitivas, como déficit de memória, comportamento do tipo ansioso e do tipo depressivo. Contudo, não foram observadas disfunções morfológicas em neurônios hipocampais de camundongos LDLr-/-. Esses camundongos apresentaram maior imunoconteúdo de proteínas pré-sinápticas, como GluA1, PSD-95 e sinapsina, além de um número maior de dendritos na região do giro denteado do hipocampo, mesmo apresentando déficits comportamentais e cognitivos. Em conclusão, os resultados da presente tese permitem perceber como a interação entre abordagens ambientais, via dietas hipercalóricas, e genéticas resultam em diferentes desregulações metabólicas, cognitivas, comportamentais, neuroquímicas e neuromorfológicas em camundongos.

Abstract: We cannot dissociate human evolution from the evolution of eating behavior. However, the recent emergence of industrialized foods, characterized by their high palatability and caloric density, has contributed to the appearance of metabolic dysfunctions unprecedented in history. Data indicate an exponential increase in cases of overweight, obesity, diabetes and dyslipidemia since the eighties, especially due to the positive energy balance resulting from the consumption of foods rich in sugars and fats. Recent studies have demonstrated that peripheral metabolic dysfunctions, such as hyperglycemia and hyperlipidemia, are not limited to traditionally associated losses, such as cardiovascular problems, but also affect the Central Nervous System, especially in genetically susceptible individuals. However, the neurobiological mechanisms underlying these events are still largely unknown. Given this scenario, this study aimed to deepen knowledge about how peripheral metabolic dysfunctions are related to the development of behavioral impairments. The results of the present thesis show that treatment with the hypoglycemic drug metformin was able to attenuate mechanical allodynia and anhedonia induced by treatment with streptozotocin (STZ) in Swiss mice, an experimental model of type 1 diabetes (DM1). Furthermore, it attenuated weight gain, hypercholesterolemia, glucose intolerance, depressive-like behavior and mechanical allodynia in Swiss mice fed a diet rich in saturated fat and fructose. In this work, it was also demonstrated that the oral administration of the aqueous extract obtained from the leaves of the Cissus verticillata plant (popularly known as vegetable insulin) did not demonstrate hypoglycemic effects, at doses of 30 and 300 mg/kg, in both the experimental model of DM1 in mice and in mice exposed to a diet rich in saturated fat and fructose. However, it was observed that this extract could increase the pain sensitivity threshold, which had been shown to be reduced in both experimental models. Furthermore, the effects of a diet rich in saturated fat and fructose on behavior and markers of synaptic plasticity were evaluated in low-density lipoprotein (LDL) receptor knockout mice, LDLr-/- mice, an experimental model of hypercholesterolemia familiar. It was found that the presence of metabolic dysfunctions, such as hypercholesterolemia, resulted in behavioral and cognitive dysfunctions, such as memory deficits, anxious-like and depressive-like behavior. However, no morphological dysfunctions were observed in hippocampal neurons of LDLr-/- mice. These mice had a higher immunocontent of presynaptic proteins, such as GluA1, PSD-95 and synapsin, in addition to a greater number of dendrites in the dentate gyrus of the hippocampus, even with behavioral and cognitive deficits. In conclusion, the results of this thesis allow us to understand how the interaction between environmental approaches, via high-calorie diets, and genetics result in different metabolic, cognitive, behavioral, neurochemical and neuromorphological dysregulations in mice.