Agentes neuroprotetores para o tratamento da doença de Parkinson: uma revisão sistemática da literatura

Abstract

Introdução: O aumento de doenças crônicas e degenerativas alterou, nas últimas décadas, o perfil de morbimortalidade na população mundial. As doenças neurodegenerativas apresentam grande prevalência, principalmente em idosos, sendo a doença de Parkinson (DP) a segunda mais comum, afetando cerca de 1% das pessoas acima de 60 anos. A DP possui etiologia desconhecida na grande maioria dos casos, mas sabe-se que decorre da perda de neurônios dopaminérgicos da substância negra do mesencéfalo. A sintomatologia é ampla, sendo as manifestações motoras as mais evidentes, como o tremor de repouso, a bradicinesia, a rigidez e a instabilidade postural. As manifestações não motoras também são importantes, afetando a cognição, sono e sistema autônomo. O tratamento da DP é baseado nas manifestações de cada paciente, mas o pilar principal é a reposição de dopamina. Por ser uma doença degenerativa, a evolução da doença é inevitável. Até então, agentes neuroprotetores – que freiam ou retardam a progressão da doença – são pouco estudados no tratamento da DP. Diante desse cenário, torna-se imprescindível a busca de estudos que mostrem agentes com efeito neuroprotetor. Objetivo: Sintetizar as evidências disponíveis na literatura acerca do efeito neuroprotetor de agentes utilizados na doença de Parkinson, bem como sua repercussão clínica. Método: A revisão sistemática foi desenvolvida conforme o protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA – Anexo A) e cadastrada no sistema PROSPERO de catálogo de revisões sistemáticas (424442). A pesquisa foi realizada nas bases de dados: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Embase e PubMed. Os critérios de inclusão foram ensaios clínicos e ensaios randomizados controlados, publicados entre os anos 2012-2022 e disponíveis em texto completo. A pesquisa nas bases de dados foi realizada com a chave de busca: ((neuroprotection) OR (neuroprotective agent)) AND (parkinson disease)). Em seguida, dois autores realizaram, separadamente, a seleção dos artigos em duas etapas: (1) seleção por título e resumo e (2) seleção por texto completo. Após essa seleção inicial, com o auxílio de um terceiro autor, os artigos discordantes foram analisados, sendo excluídos ou incluídos na seleção final. A avaliação da qualidade metodológica foi feita através do Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Checklists (Anexo B) para ensaios clínicos randomizados. A descrição narrativa foi utilizada para a apresentação dos resultados, como também para a discussão. A revisão não foi financiada. Resultados: Após exclusão de duplicatas, 401 estudos foram avaliados, sendo selecionados para esta revisão um total de 14 artigos. Os estudos foram conduzidos em diferentes países, sendo a maioria realizada no Reino Unido e nos Estados Unidos. Do total, sete eram duplo-cego, três open-label, três simples-cego e um triplo-cego, dos quais dez foram controlados com placebo. Diversos agentes neuroprotetores foram investigados, incluindo fármacos, suplementos nutricionais e fitoterápicos. A avaliação do efeito neuroprotetor foi principalmente baseada em medidas clínicas, como a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson. Nove artigos não relataram efeito neuroprotetor, sendo que três identificaram efeitos sintomáticos da intervenção, ou seja, após o término da administração do agente, o benefício não se manteve, excluindo a possibilidade de neuroproteção. Cinco estudos relataram diminuição da progressão da doença, apontando um possível efeito neuroprotetor do agente, os quais indicaram a realização de ensaios clínicos randomizados duplo-cego com maior número de participantes para a confirmação da neuroproteção na DP. Conclusão: Não existe nenhum estudo comprovando a existência de agentes com efeitos neuroprotetores na Doença de Parkinson. Entretanto, alguns agentes demonstraram ter um potencial efeito neuroprotetor, que precisa ser confirmado por estudos maiores. Portanto, além da realização de estudos mais robustos, a busca por novos agentes que consigam diminuir a progressão da DP deve ser encorajada.

Introduction: Over the past decades, the increase of chronic and degenerative diseases has changed the morbimortality profile in the global population. Neurodegenerative diseases are quite prevalent, especially among the elderly, and, among these illnesses, Parkinson disease (PD) is the second most common, affecting about 1% of people over 60 years old. In most cases, the etiology of PD is idiopathic, but it is known that it results from death of dopaminergic neurons of midbrain’s substantia nigra. The symptoms are diverse, but the most evident manifestations are the motor ones, such as resting tremor, bradykinesia, rigidity, and postural instability. Non-motor manifestations are also important, affecting cognition, sleep and autonomic system. The PD treatment is based on symptomatic manifestations of each patient, but the main mechanism is dopamine supplementation. As a degenerative illness, the disease progression is unavoidable. Until now, neuroprotective agents – that stop or slow down the disease development – are barely studied. Accordingly, it is vitally important searches that demonstrate neuroprotective effect. Objective: To synthesize the available evidence in the literature regarding the neuroprotective effect of agents used in Parkinson disease, as well as their clinical impact. Methods: This systematic review was conducted following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) protocol and registered in the PROSPERO system for systematic review registration (424442). The search was performed in the following databases: Virtual Health Library (Biblioteca Virtual em Saúde – BVS), Embase, and PubMed. The inclusion criteria were clinical trials and randomized controlled trials published between 2012 and 2022 and available in full text. The database search was conducted using the following search terms: ((neuroprotection) OR (neuroprotective agent)) AND (parkinson disease). After that, two authors conducted independently the article selection in two stages: (1) title and abstract screening and (2) full-text screening. After this initial selection, discordant articles were analyzed and either excluded or included in the final selection with the assistance of a third author. The methodological quality assessment was performed using the Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Checklists for randomized controlled trials. The results and discussion were described in a narrative way. The review was not funded. Results: After excluding duplicates, 401 studies were evaluated, and 14 articles were selected for this review. The studies were conducted in different countries, mainly in the United Kingdom and the United States. Out of total, seven were double-blind, three were open-label, three were single-blind and one was triple-blind, of which ten were placebo-controlled. Several neuroprotective agents were investigated, including drugs, nutritional supplements and herbal products. The neuroprotective effect’s evaluation was mostly based on clinical measures, such as the Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Nine articles did not report a neuroprotective effect, and three of them identified only symptomatic effects of the intervention. That is, after finishing the treatment, the benefits have not been kept, excluding the neuroprotector potential. Five studies reported a disease progression decrease, indicating a possible neuroprotective effect, and suggested conducting double-blind randomized controlled trials with a larger number of participants to confirm neuroprotection in PD. Conclusion: There is no study confirming the existence of agents with neuroprotective effects in Parkinson disease. However, some agents have shown potential neuroprotective effects that need to be confirmed by larger studies. Therefore, in addition to conducting more robust studies, the search for new agents capable of delaying the progression of PD should be encouraged.