Impressão 3D de dispositivos com liberação controlada de aciclovir para tratamento de herpes genital

Abstract

O herpes-vírus simples (HSV) dos tipos 1 e 2 é um DNA-vírus com elevadas taxas de transmissão, devido a facilidade de contágio, que ocorre através do contato direto com pacientes infectados. Dentre as doenças relacionadas a este vírus destaca-se o Herpes Genital que ocorre principalmente através do herpes-vírus simples do tipo 2 (HSV-2). O Aciclovir é o principal antiviral utilizado no tratamento contra os herpes-vírus simples (HSV), porém, uma das grandes limitações quanto ao uso deste medicamento é sua baixa biodisponibilidade quando utilizado via oral, causada pela absorção incompleta no trato gastrointestinal (10-20%). Além disso, devido à alta incidência e transmissão das infecções causadas pelos herpes-vírus simples (HSV), diversas alternativas vêm sendo desenvolvidas tanto para prevenção, como no caso das vacinais, quanto para tratamento como os anéis intravaginais microbicidas e dispositivos de liberação controlada de fármacos. No caso específico das mulheres, os dispositivos intravaginais surgem como importante alternativa de tratamento, visto que a incidência desta doença é maior em pessoas do sexo feminino, além das complicações na qual estão expostas durante a gravidez, envolvendo herpes neonatal, com elevada taxa de mortalidade de recém-nascido. Sendo assim, o presente trabalho desenvolveu um dispositivo intrauterino e um anel intravaginal com liberação controlada do antiviral Aciclovir visando a prevenção e tratamento a longo prazo do Herpes Genital. Os dispositivos foram fabricados utilizando a técnica de impressão 3D de fabricação por filamento fundido (FFF) utilizando dois diferentes materiais, o EVA e o TPU, com concentrações de 10 wt.% e 20 wt.% de medicamento. Para caracterização dos implantes e filamentos foram realizados ensaios de DSC, DMA, FTIR, MEV e testes in-vitro a fim de verificar o desempenho dos dispositivos fabricados, analisar o perfil de liberação do medicamento e avaliar a viabilidade para possíveis aplicações. Ambos os materiais apresentaram bom desempenho no processo de impressão 3D, porém o TPU apresentou maior agilidade no processo de fabricação por FFF e melhor precisão geométrica dos dispositivos fabricados. Além disso, os dispositivos de TPU apresentaram melhor desempenho nos ensaios de liberação de medicamento, visto que tanto o EVA quanto o TPU apresentam perfis semelhantes de liberação, porém o último foi capaz de manter a liberação constante por um período mais longo. Por fim, os resultados demonstram a viabilidade da utilização destes materiais no processo de manufatura aditiva com potencial para incorporação de elevadas quantidades de medicamento e capacidade de liberação controlada por longos períodos.

Abstract: Herpes simplex virus (HSV) types 1 and 2 are a DNA virus with high rates of transmissions through direct contact between infected patients. Genital herpes is a common disease caused mainly by the HSV-2. Acyclovir is one of the most used antivirals for the HSV treatment, however, it presents a low bioavailability (10-20%) for oral dosage caused by the reduced solubility and poor permeability. Moreover, due to the high incidence and transmission of infections caused by herpes simplex virus (HSV), several alternatives have been developed both for prevention, as in the case of vaccines, and for treatment, such as microbicidal intravaginal rings and controlled release devices. In the specific case of women, intravaginal devices appear as an important treatment alternative, as the incidence of this disease is higher among them and due to the complications to which they are exposed during pregnancy, involving neonatal herpes, with a high mortality rate of newborns. For these reasons, this work developed two implant geometries, an intrauterine device (IUD) and an intravaginal ring with controlled release of Acyclovir for the Genital Herpes long term treatment. Devices were manufactured by fused filament fabrication (FFF) using two different materials, EVA and TPU, with 10 wt.% and 20 wt.% of drug content. The physicochemical characterization was performed by DSC, DMA, FTIR, SEM analyses and in-vitro release tests to understand the 3D printed devices properties and the drug release mechanisms aiming at possible applications. Both materials proved to be suitable for the 3D printing process, but TPU performed even better in the manufacturing process due to its excellent printability and device geometry accuracy. Moreover, TPU devices presented better results in drug release analyses. EVA and TPU have similar release profiles, but the latter was able to have sustained release for longer periods, both for filaments and for printed devices. Finally, the results demonstrate that these materials are suitable for additive manufacturing process with a great potential for incorporation of high amounts of drug and sustained release for long periods.