Teoria neurogênica dos efeitos dos antidepressivos sobre o comportamento: revisão sistemática e meta-análise

Abstract

Os antidepressivos com diferentes mecanismos de ação diminuem a ansiedade e o humor deprimido, que estão frequentemente relacionados à restauração da neurogênese hipocampal. A teoria neurogênica associa a eficácia clínica dos antidepressivos à restauração da neurogênese hipocampal que estaria deficiente nos distúrbios neuropsiquiátricos. No entanto, evidências controversas indicam que nem sempre os antidepressivos aumentam a neurogênese hipocampal, ou ainda que, nem todos os efeitos comportamentais dos antidepressivos requereriam a restauração da neurogênese hipocampal para ocorrer. As evidências isoladas parecem insuficientes para permitir conclusões confiáveis sobre a relação entre os antidepressivos e a neurogênese do hipocampo adulto. As revisões sistemáticas e meta-análises são consideradas boas estratégias para produzir conclusões mais claras e confiáveis por compilar e sintetizar uma grande quantidade de dados disponíveis na literatura. O objetivo deste trabalho foi avaliar a relação da neurogênese hipocampal adulta com o efeito dos fármacos antidepressivos sobre o comportamento de roedores de laboratório. Para isso, elaboraram-se protocolos de revisão sistemática e meta-análise para responder duas perguntas de pesquisa: 1- os antidepressivos aumentam a neurogênese no hipocampo de roedores de laboratório adultos? 2- os antidepressivos que aumentam a neurogênese no hipocampo também revertem os fenótipos deprimido ou ansioso dos roedores de laboratório adultos em testes comportamentais? Identificou-se nas bases virtuais (Medline via Pubmed, Web of Science e Scopus via Periódicos Capes), 66 ou 43 publicações relevantes para a revisão sistemática 1 e 2, respectivamente. Duas avaliadoras independentes extraíram vários parâmetros qualitativos e quantitativos (média, erro ou desvio padrão, tamanho amostral dos grupos controle e intervenção) de cada estudo. A qualidade dos estudos foi investigada usando ferramenta ?Risk Of Bias?, Syrcle. As direções e magnitudes dos tamanhos dos efeitos (CES) foram estimadas em meta-análises globais e estratificadas sob um modelo para efeitos aleatórios. A heterogeneidade foi estimada pelo cálculo de I². A plotagem do funil e trim-and-fill foram usadas para avaliar o risco de viés de publicação. A estatística Kappa de Cohen, feita no software Python, foi usada para avaliação da força de concordância inter-observadores e indicaram discordâncias fortes entre as observadoras na primeira revisão que, no entanto, foram melhoradas na segunda. O risco dos vieses de seleção, desempenho, detecção e relato foi avaliado como incerto na maior parte dos estudos. CES foram positivos e significantes nas duas meta-análises porém, grande com alta heterogeneidade na primeira (n = 526, CES = 0,81; IC 95% = 0,71- 0,92, I² < 70%) e médio com heterogeneidade moderada na segunda (n = 199, CES = 0,49; IC 95% = 0,33 - 0,65; I² > 70%). Viés de publicação indica que os tamanhos de efeito reais podem ser menores que os aqui estimados. A magnitude dos CES variou com a estratificação dos dados em subgrupos. CES em camundongos, machos e não estressados foram maiores que em ratos, fêmeas e estressados, variando dentre as linhagens. CES para fluoxetina, imipramina e desipramina foram significantes e variaram de médio a muito grande dependendo da exposição, ou não, dos animais aos testes comportamentais. Estimativas de CES para os demais compostos foram inconsistentes ou inconclusivos. CES de Ki-67 foi maior que BrdU e DCX em animais expostos aos testes comportamentais e o oposto foi visto quando testes comportamentais não foram sistematicamente aplicados. Os efeitos pró neurogênicos dos antidepressivos foram positivamente relacionados aos efeitos comportamentais em testes avaliando a neofobia, porém não naqueles avaliando as respostas dos roedores ao estresse. Estudos futuros investigarão as relações de causa-efeito entre os efeitos neurogênicos e comportamentais dos antidepressivos.<br>

Abstract: The antidepressants reduce anxiety and depressed behaviors, which are often related to the restoration of hippocampal neurogenesis. The neurogenic theory associates the clinic efficacy of the antidepressants to the restoration of the neurogenesis in the hippocampus, which would be deficient in the neuropsychiatric disorders. However, controversial evidence demonstrates that sometimes the antidepressants are not capable of increase hippocampal neurogenesis. They also indicate that some of the behavior effects promoted by the antidepressants would not depend on the restoration of the hippocampal neurogenesis to occur. Disconnected evidence seems insufficient to allow reliable conclusions about the relation between the antidepressants and the hippocampal neurogenesis in the adult brain. Systematic reviews and meta-analysis are considered good strategies to produce more evident and reliable conclusions. They are capable of that by compile and synthesize a great amount of data available in the literature. The aim of this project was to evaluate the relationship between the adult hippocampal neurogenesis and the antidepressant effects in rodents behavior. In order to do that, systematic review and metaanalysis protocols were elaborated to answer two questions: 1- Do the antidepressants increase the hippocampal neurogenesis in laboratory adults rodents?; and 2- Are the antidepressants that increase the hippocampal neurogenesis also capable of revert the adults rodents depressed or anxious phenotypes in the behavioral tests? In the virtual bases (Medline via Pubmed, Web of Science e Scopus via Periódicos Capes) were identified 66 or 43 relevant publications for the systematic review 1 and 2, respectively. Two independent evaluators extracted several qualitative and quantitative parameters (mean, error or standard deviation, sample size) from each study. The qualities of the studies were investigated using the tool ?Risk of Bias?, Syrcle. The combined effects sizes (CES) were estimated in global meta-analysis and stratified under a model for random effects. The calculation of I2 estimated the heterogeneity, funnel and trimand-fill plots were used for the calculation of the risk of publication bias. Cohen?s Kappa statistic in the Python was used to evaluate the concordance?s strength inter-observers. The analysis indicated strong discordances between the two evaluators in the first review; however, they were improved in the second review. The risk of selection, performance, detection and report bias were evaluated as uncertain in the majority of the studies. CES were positives and significant in both meta-analysis, but, big with high heterogeneity in the first (n = 526, CES = 0,81; IC 95% = 0,71 - 0,92, I² < 70%) and medium with moderate heterogeneity in the second (n = 199, CES = 0,49; IC 95% = 0,33 - 0,65; I² > 70%). The publication bias indicated that the real effect size can be smaller than the ones estimated in this study. The CES? magnitude varied with the data stratification in subgroups. The CES in mice, male and non-stressed were bigger than rats, female and stressed, varying between strains. CES for fluoxetine, imipramine and desipramine were significant and varied from medium to big depending if the animals were exposed, or not, to behavioral tests. CES? estimates for the other antidepressant were inconsistent or inconclusive. CES for Ki-67 was higher than for BrdU and DCX in animals exposed to behavioral analysis. The opposite was observed when behavioral tests were not applied. The antidepressants pro-neurogenic effects were positively related to the behavioral effects in test evaluating neophobia, but not in those who evaluated the rodents response to stress. Future studies will investigate the cause-effect relationship between the neurogenic and behavioral effects from the antidepressants