Mecanismos moleculares da dor na doença de Parkinson: evidências obtidas em modelos experimentais

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é a uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), a consequente redução nos níveis de dopamina (DA) no estriado e aparecimento dos sintomas motores da doença. Além destes sintomas clássicos, os pacientes também podem ser acometidos por sintomas não motores, os quais podem inclusive preceder os sintomas motores em muitos anos. A dor está entre um dos mais frequentes sintomas não motores na DP e, mais recentemente, vem sendo reconhecida como uma das principais causas que afetam negativamente a qualidade de vida dos pacientes. Contudo, apesar da relevância clínica, trata-se de um sintoma muitas vezes negligenciado, especialmente por conta do seu mecanismo ainda pouco compreendido, fato que contribui efetivamente para a falta de manejo sintomático adequado na terapêutica da DP. Assim, é clara a necessidade de estudos que permitam elucidar este sintoma, de maneira especial nas fases iniciais da doença, pois uma melhor compreensão poderá ter um impacto positivo na identificação de sinais para um diagnóstico precoce, além de um tratamento mais efetivo para a DP. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar as alterações nociceptivas em um modelo animal da DP, utilizando a administração intranasal (i.n.) da neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), bem como investigar os mecanismos envolvidos e uma possível estratégia terapêutica. Como resultados, foi encontrado que a administração i.n. de MPTP induz hipersensibilidade a estímulos térmicos (calor) e mecânicos, independentemente da presença dos sintomas motores clássicos. Com relação aos mecanismos envolvidos, foram encontradas evidências de modificações nos três níveis de processamento da dor: supraespinhal, medula espinhal e em nociceptores. A nível supraespinhal, foi visualizado um possível papel da DA, uma vez que se encontrou uma significativa neurodegeneração dopaminérgica na via nigroestriatal concomitante com o surgimento de alterações nociceptivas; além do que, a reposição de DA com um precursor de sua síntese foi capaz de reverter as modificações comportamentais frente aos estímulos dolorosos. Já na medula espinhal, ao se avaliar os níveis de neurotransmissores envolvidos com a via descendente da dor, não foram vistas alterações dopaminérgicas (noradrenérgica e/ou serotoninérgica de forma persistente). Quanto aos nociceptores, o MPTP i.n. induziu alterações oxidativas mitocondriais em gânglios da raiz dorsal (DRG), além de degeneração seguida por infiltração de células imunes e aumento nos níveis de interleucina 1ß, alterações que ocorreram juntamente com a visualização da hipersensibilidade nociceptiva. Ademais, a administração de MPTP i.n. parece estar relacionada a um aumento na produção de tetrahidrobiopterina (BH4), sendo a inibição da síntese deste cofator capaz de reverter os comportamentos associados a hipersensibilidade térmica e mecânica previamente evidenciados, de maneira que o deslumbre de manipulações sobre essa via como modo de controle da dor na DP deve proceder de investigações adicionais. Em conclusão, foi demonstrado o modelo de administração intranasal do MPTP como uma ferramenta útil para estudar a dor em fases iniciais da DP e, a partir disto, pode-se inferir que estímulos sensoriais anormais decorrentes de danos nos nociceptores e alterações dopaminérgicas a nível de sistema nervoso central contribuam diretamente para o prejuízo no processamento nociceptivo existente na DP.

Abstract: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of substantia nigra pars compacta (SNpc), reduction of dopamine (DA) in the striatum and the appearance of the cardinal motor symptoms. Besides the cardinal symptoms, PD patients can present a huge variety of non-motor symptoms, which may even precede motor symptoms by many years. Pain is one of the most prominent non-motor symptoms observed in PD patients and has been recognized as one of the main causes that negatively affect their quality of life. Nevertheless, it is a symptom often neglected, especially because its mechanism still poorly understood; This fact contributes to the absence of adequate symptomatic management in PD therapy. Thus, there is a clear need for studies to elucidate this symptom, especially in the early stages of the disease, as a better understanding may have a positive impact on the signs' identification for early diagnosis, as well as a more effective treatment for PD. Thereby, the present study aimed to evaluate the nociceptive alterations followed by the intranasal (i.n.) administration of 1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP), an animal model of PD, as well as investigate the mechanisms involved and a possible therapeutic strategy. The i.n. administration of MPTP induced hypersensitivity to thermal (heat) and mechanical stimuli, regardless of the presence of classic motor symptoms. Concerning the mechanisms involved, we found evidence of alterations in the three levels of pain processing: supraspinal, spinal and nociceptors. At the supraspinal level, it was found a possible involvement of DA, since it has been shown dopaminergic neurodegeneration in the nigrostriatal pathway concomitant with the nociceptive alterations. Also, the treatment with a dopaminergic precursor was able to reverse the behavior alterations. In the spinal cord, when measuring the levels of the neurotransmitters involved with the descending pain pathway, no dopaminergic changes (neither noradrenergic nor serotonergic alterations were persistently seen). In the nociceptors, i.n. MPTP induced mitochondrial oxidative changes in dorsal root ganglia (DRG) in addition to degeneration followed by infiltration of immune cells with increased interleukin-1b levels, alterations that occurred concomitantly with the nociceptive hypersensitivity. Besides, the i.n. administration of MPTP seems to be related to an increase in tetrahydrobiopterin (BH4) production, and the inhibition of this cofactor synthesis can reverse the behaviors associated with thermal and mechanical hypersensitivity previously evidenced, so that the manipulation dazzle over this pathway as a way of controlling PD pain, should be further investigated. In conclusion, it was demonstrated the i.n. MPTP administration as a useful animal model to study pain in the early stages of PD and, from this, we may affirm that abnormal sensory stimuli resulting from nociceptor damage and dopaminergic alterations at the central nervous system level contribute directly for PD pain.