Avaliação dos possíveis efeitos protetores do fármaco hipoglicemiante metformina sobre as alterações metabólicas, comportamentais e neuroquímicas induzidos por dieta rica em gordura em camundongos

Abstract

Estudos epidemiológicos e clínicos vêm demonstrando associação entre alterações metabólicas, como hiperglicemia ou resistência à insulina, com o desenvolvimento de demência, como, por exemplo, a doença de Alzheimer. Sabe se que, na patogênese da diabetes mellitus tipo 2 (DM2), a intolerância à glicose é geralmente precedida por um estado periférico de resistência à insulina que pode estar associado ou não ao comprometimento da secreção de insulina. Nesse sentido, um efeito deletério de dietas ricas em gordura (HF, do inglês High Fat) na homeostase da glicose e predisposição ao diabetes tem sido demonstrado em vários modelos. Recentemente, nosso grupo demonstrou que o paradigma do enriquecimento ambiental é capaz de prevenir déficits cognitivos induzidos por uma dieta rica em colesterol em camundongos. No entanto, o mecanismo exato pelo qual isso ocorreu não foi esclarecido. Especula-se sobre a potencial conexão entre os efeitos do enriquecimento ambiental na glicemia periférica e seus efeitos sobre a cognição, uma vez que o enriquecimento ambiental reverteu significativamente a intolerância à glicose nos animais submetidos a dieta hipercolesterolêmica. Não obstante, dados não publicados do nosso grupo sugerem que, cronologicamente, os déficits metabólicos surgem antes dos déficits cognitivos. Observamos que camundongos tratados com dieta HF apresentam intolerância à glicose após um mês de dieta, mas não prejuízos cognitivos, os quais surgem posteriormente. Suspeitamos que as disfunções metabólicas precedem os déficits cognitivos e que a prevenção ou atenuação de tais disfunções possa ter efeito protetor sobre as alterações cognitivas e comportamentais. Assim, a hipótese do presente trabalho foi de que a exposição à dieta hiperlipídica/hipercalórica resultaria em prejuízos metabólicos e comportamentais em camundongos Swiss e que o tratamento com metformina (fármaco amplamente utilizado para amenizar a glicemia dos quadros de DM2) seria capaz de atenuar tais prejuízos. De modo geral, demonstramos que o consumo crônico de dieta hiperlipídica/hipercalórica induziu ganho de peso, hipercolesterolemia e resistência à insulina, além de déficits de memória de reconhecimento e comportamento do tipo depressivo em camundongos Swiss machos. De modo notório, o tratamento com metformina foi capaz de atenuar o ganho de peso, a resistência à insulina e reverter os déficits cognitivos e comportamento do tipo depressivo induzidos pela dieta hiperlipídica/hipercalórica.