Modulação da solubilidade e permeação cutânea da isoniazida através da cocristalização com coformadores "inteligentes"

Abstract

Cocristais farmacêuticos tem como principal benefício a modulação da solubilidade de fármacos. Conhecer a solubilidade e estabilidade termodinâmica dos cocristais é essencial para desenvolver formas farmacêuticas estáveis, independente da via de administração. Ainda que poucos estudos tenham aplicado a cocristalização para modular a permeacão cutânea de fármacos, os resultados tem sido promissores. Nesta dissertação, avaliou-se a solubilidade e estabilidade termodinâmica de cocristais de isonizada, seguidos de estudos de permeação cutânea. Selecionaram-se coformadores com relatos de modulação da permeação cutânea ou sinergismo de ação com a isoniazida. Meios aquosos com pH entre 1,2 e 7,4 foram considerados nos estudos de solubilidade termodinâmica no ponto eutético. Fármaco e coformadores foram quantificados por CLAE e a fase sólida foi caracterizada por técnicas espectroscópicas e cristalográficas ao final do experimento, de modo a avaliar transições de fase. Modelos matemáticos foram aplicados para prever a solubilidade dos cocristais e da isoniazida, demonstrando alto poder preditivo. Os diagramas de fases gerados indicaram que cada cocristal possui um perfil de solubilidade vs. pH característico, resultante da ionização do fármaco e coformador. A isoniazida exibiu um aumento exponencial da solubilidade em pH<4, enquanto que para os cocristais com coformadores ácidos observou-se um perfil em U . Os cocristais exibiram um ponto de transição (pHmax), com exceção do cocristal com resveratrol. A cocristalização foi eficaz na modulação da permeação cutânea da isoniazida. A redução da absorção do fármaco através da pele promovida pelos cocristais foi associada à sua menor solubilidade em relação ao fármaco puro. A análise da fase sólida e o cálculo da vantagem de solubilidade (SA) dos cocristais na câmara doadora confirmaram que os cocristais foram estáveis ao longo do experimento de permeação. Coformadores com maiores valores de log P reduziram a permeação da isoniazida. Dentre os sistemas testados, o cocristal composto por resveratrol foi considerado o mais promissor para ser incluído em uma formulação tópica devido a menor absorção através da pele.

Abstract : The main benefit of pharmaceutical cocrystals is the ability to modulate drug solubility. Knowing cocrystal solubility and thermodynamic stability is essential to develop stable pharmaceutical formulations, regardless of the route of administration. Although few studies have considered the cocrystallization to modulate skin permeation of drugs, the results are promising. This dissertation demonstrates studies of solubility and thermodynamic stability of isoniazid cocrystals, followed by skin permeation experiments. Coformers were selected due to reports of modulating skin permeation of drugs or synergistic activity with isoniazid. Aqueous media with pH between 1.2 and 7.4 were considered for thermodynamic solubility studies at the eutectic point. Drug and coformer were quantified by HPLC, and the solid phases were analyzed by spectroscopic and crystallographic techniques at the end of the experiments, in order to evaluate phase transitions. Mathematical models were applied to predict drug and cocrystal solubility, and exhibited high predictive power. Diagrams demonstrated that each cocrystal exhibits a unique solubility vs. pH profile, as a result of its components ionization. An exponential raise in isoniazid solubility was observed at pH <4, while the cocrystals with acidic cofromers presented a U shaped solubility. Four cocrystals exhibited a transition point (pHmax). Cocrystallyzation effectively modulated isoniazid permeation. The reduction in drug absorption through the skin promoted by the cocrystals was attributed to the lower cocrystal solubility in comparison to the pure drug. Solid phase analysis, associated with the solubility advantage (SA) at the donor compartment confirmed that the cocrystals remained stable during the permeation experiment. The association with coformers with higher log P decreased isoniazid permeation. The cocrystal with resveratrol was considered the most promising to be included in a topic formulation due to its lower absorption through the skin.