Injeção intraespinhal de tramadol como opção no controle da artrite: um estudo em ratos

Abstract

As doenças inflamatórias articulares crônicas são doenças progressivas e limitantes, onde a dor e o edema no local levam à incapacitação articular. Ainda existem grupos refratários aos tratamentos farmacológicos convencionais, e os efeitos colaterais gerados por eles causam desconforto e levam a descontinuidade do tratamento. Fármacos injetados pela via intratecal tem bons resultados como analgésicos, e o tramadol se apresenta como uma boa opção de tratamento por esta via, devido a sua baixa incidência de efeitos colaterais. Em ratos com articulação inflamada, tramadol pela via intratecal reduz não só a nocicepção como também o edema periférico, possivelmente pela inibição do reflexo da raiz dorsal. Neste trabalho foram utilizados ratos wistar machos com indução de artrite reativa a partir da injeção de carragenina/LPS na articulação fêmuro-tibial direita. Tramadol pela via intratecal (10µg/20µL) reduziu a incapacitação e o edema articular dos animais, assim como a imunomarcação para a proteína c-fos nas lâminas I e II do corno dorsal da medula espinhal. Apesar de não alterar a migração celular, o tratamento diminuiu discretamente o imunoconteúdo de TNF-a no líquido sinovial desses animais. O inibidor do canal NKCC1, bumetanida (60µg/10µL), injetada antes do tramadol não interferiu no efeito do mesmo, enquanto que a depleção do terminal central de fibras primárias com a resiniferatoxina (7.6µg/10µL) aboliu totalmente o efeito antiedematogênico do tramadol. A administração prévia do antagonista µ-opióide, CTOP (15µg/10µL), não interferiu no efeito analgésico do tramadol, porém aboliu completamente o efeito antiedematogênico. A depleção de fibras serotonérgicas descendentes pela neurotoxina 5,7-DHT (20µg/20µL) não interferiu de forma significativa no efeito do tramadol nem na incapacitação, nem no edema. Logo, podemos concluir que o tramadol injetado pela via intratecal gera analgesia provavelmente por uma junção do efeito opióide e de recaptação das monoaminas, enquanto que a diminuição do edema articular é gerada pela atividade µ-opióide, hiperpolarizando o terminal central das fibras aferentes primárias e impedindo a deflagração do reflexo da raiz dorsal. A injeção de tramadol pela via intratecal pode ser uma possibilidade para o tratamento de doenças articulares devido a sua eficácia e baixo índice de efeitos colaterais.

Abstract : The articular inflammatory chronic diseases are progressive and limiting disorders where pain and edema eventually leads to articular incapacitation. There are still some patients that are refractory to the conventional pharmacologic treatment, and their side effects causes discomfort and discontinuity of treatment. Drugs injected by intrathecal route have good analgesic results, and tramadol presents itself as a good option to be use intrathecaly, due to it few side effects. Rats with inflamed joint treated with intrathecal tramadol showed not only analgesia, but reduction of articular edema as well, probably for inhibiting the dorsal root reflex. Here we used male wistar rats with reactive arthritis induction by carrageenan/LPS injection on the right hind knee joint. Tramadol injected intrathecaly (10µg/20µL) was able to reduce both incapacitation and edema, as well as immunoreaction to c-fos protein on spinal cord dorsal horn?s laminae I and II. Despite the treatment had no effect on cell migration, it discreetly reduced TNF-a levels on synovial fluid. Inhibition of the NKCC1 channel with bumetanide (60µg/10µL), did not affect tramadol?s response. On the other hand, depletion of central terminals of primary afferent fibers with resiniferatoxin (7.6µg/10µL) totally abolished tramadol?s antiedematogenic effect. Administration of µ-opioid antagonist CTOP (15µg/10µL) previous to tramadol did not interfere on the analgesic effect of tramadol, but completely abolished the antiedematogenic effect. Serotonergic descending fibers depletion with 5,7-DHT (20µg/20µL) did not had any significant effect on tramadol?s response. Ergo, we can conclude that intrathecal tramadol?s analgesic effect is probably due to the opioid action together with the inhibition of monoamines reuptake, whereas the antiedematogenic effect is due to the µ-opioid activity, hyperpolarizing the central terminal of primary fibers and inhibiting the dorsal root reflex. Intrathecaly injected tramadol, therefore, can be an alternative for the treatment of articular diseases due to its high efficacy and few side effects.