Estudo do efeito e do mecanismo de ação de híbridos sintéticos (glibenclamida/pioglitazona) na homeostasia da glicose

Abstract

A diabetes melito (DM) é um grupo de doenças crônico-degenerativas caracterizada por distúrbios no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios resultantes da deficiência na ação e/ou secreção da insulina. A DM vem se tornando um sério e crescente problema de saúde pública nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, em razão do aumento de sua prevalência, morbidade e mortalidade. Neste cenário, a pesquisa de novas moléculas com potencial terapêutico para o tratamento da doença é de extrema importância. A modificação molecular tem por objetivo preparar novas moléculas relacionadas quimicamente, de forma a melhorar a atividade farmacológica e minimizar os efeitos adversos de fármacos. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo caracterizar o efeito e o mecanismo de ação dos compostos 4-[2-(2-fenil-4-oxo-1,3-tiazolidin-3-il)etil]benzeno-1-sulfonamida (FTEBS) e 4-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-1,3-tiazolidin-3-il]etil} benzeno-1-sulfonamida (DTEBS) sintetizados pela hibridização da porção estrutural da glibenclamida à porção funcional da pioglitazona associados a diferentes radicais. Tanto FTEBS, quanto DTEBS reduziram significativamente a glicemia de ratos hiperglicêmicos. Além disso, os dois compostos aumentaram significativamente a insulina sérica, bem como a insulina estática em ilhotas isoladas. Adicionalmente, se observou um aumento no conteúdo de glicogênio no músculo sóleo e fígado após o tratamento com FTEBS. Ainda, FTEBS estimulou a captação de glicose em músculo sóleo através de uma via de sinalização semelhante à da insulina, principalmente, estimulando a translocação e síntese proteica do GLUT4. FTEBS se mostrou eficaz no aumento da sensibilidade à insulina em ratos resistentes, além de melhorar o perfil lipídico através da diminuição de triglicerídeos, VLDL e aumentando HDL plasmáticos por efeito per se do composto, e aumentando HDL-coleterol em ratos resistentes. DTEBS estimulou a captação de cálcio em ilhotas pancreáticas isoladas, atuando como um potencial agente secretagogo de insulina. Os dois compostos preveniram a glicação de proteínas in vitro. No entanto, não houve alteração da atividade de enzimas digestivas (dissacaridases) na presença dos compostos (FTEBS e DTEBS).Além disso, FTEBS e DTEBS não alteraram a atividade da LDH. Desta forma, apoiado nos resultados obtidos neste trabalho, é sugerido que os compostos sintéticos FTEBS e DTEBS, aqui estudados, regulem a homeostasia da glicose. Os mecanismos pelo qual FTEBS atua sobre a homeostase glicêmica envolvem a melhora da resistência a insulina através da estimulação da captação de glicose em tecidos periféricos, aumento de secreção de insulina pelas células ß pancreática, além de inibição da glicação de proteínas. O mecanismo pelo qual DTEBS atua parece envolver o estímulo da secreção de insulina e inibição da glicação de proteínas. Tanto o FTEBS como o DTEBS têm efeitos semelhantes aos respectivos protótipos, porém em menor dose, o que pode por sua vez melhorar a eficácia terapêutica e diminuir efeitos adversos em longo prazo.<br>

Abstract : The diabetes mellitus (DM) is a group of chronic degenerative diseases characterized by disorders in the metabolism of carbohydrates, proteins and lipids resulting from deficient action and / or secretion of insulin. The DM has become a serious and growing public health problem in developed and developing countries, due to the increase of its prevalence, morbidity and mortality. In this scenario, the search for new molecules with therapeutic potential for the treatment of the disease is of utmost importance. The molecular modification is aimed to prepare new molecules chemically related, to improve the pharmacological activity and minimize the side effects of drugs. Therefore, this study aimed to characterize the effect and mechanism of action of the compounds 4- [2- (4-oxo-2-phenyl-1,3-thiazolidin-3-yl) ethyl] benzene-1-sulfonamide (FTEBS) and 4- {2- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl] ethyl} benzene-1-sulfonamide (DTEBS) synthesized by the hybridization of the structural portion glibenclamide to functional portion associated with pioglitazone different radicals. Also FTEBS per se increased HDL and HDL-colestherol in the plasma of resistant rats. DTEBS stimulated calcium uptake in isolated pancreatic islets, acting as a potential insulin secretagogue agent. The two compounds prevented glycation of proteins in vitro. However, in the presence of FTEBS and DTEBS there was no change in the activity of digestive enzymes (disaccharidases). In addition, these coumponds did not alter the LDH activity. Therefore, according to the results obtained in this study, it is suggested that synthetic compounds FTEBS and DTEBS, studied here, regulate glucose homeostasis. The mechanisms by which FTEBS acts on glucose homeostasis involving the increase of pancreatic insulin secretion from ß-cells improves insulin resistance by stimulating glucose uptake into peripheral tissues, and inhibits protein glycation. The mechanism by which DTEBS acts appear to be involved in the stimulation of insulin secretion and inhibition of protein glycation. Both FTEBS and DTEBS have similar effects to the respective prototypes, but at a lower dose, which in turn can improvetherapeutic efficacy and decrease adverse effects in the long term.