Síntese de avaliação antitripanossomatídeos de derivados isoxazóis 3,5-dissubstituídos

Abstract

Os fármacos utilizados atualmente no tratamento da doença de Chagas e leishmaniose possuem desvantagens relacionadas com sua eficácia, além de toxicidade o que leva a altos índices de abandono de tratamento. Apesar de estas doenças afetarem milhões de pessoas vivendo, principalmente, em países em desenvolvimento, ainda há poucas perspectivas no desenvolvimento de novas terapias. Com base no conceito de desenvolvimento de fármacos a partir de produtos naturais, duas lignanas (grandisina e veraguensina) relatadas com atividade antiparasitária promissora foram selecionadas como base para o desenvolvimento de novas moléculas potencialmente bioativas. Aplicando o bioisosterismo e outras estratégias de modificação molecular, vinte e seis derivados isoxazóis 3,5-dissubstituídos foram sintetizados através da cicloadição 1,3-dipolar entre óxidos de nitrila e alcinos catalisada por cobre e suas atividades contra T. cruzi e L. amazonensis foram avaliadas. Ao final, com o auxilio de um estudo preliminar de relação estrutura-atividade, seis compostos foram ativos na forma amastigota de T. cruzi com valores de IC50 entre 1,13 e 90,39 ?M. Entre estes, um dos compostos também foi ativo em L. amazonensis (composto 67) com valor de IC50 de 5,08 ?M. Os compostos que apresentaram IC50<10 ?M foram testados quanto ao potencial de inibição da enzima Tripanotiona redutase, no entanto, nenhuma atividade foi identificada.<br>

Abstract : The medicines currently used to treat Chagas disease and leishmaniasis have drawbacks related to efficacy and toxicity leading to high levels of treatment abandonment. Although these diseases affect millions of people worldwide, especially in developing countries, the perspectives of development of new therapies are still low. The concept of developing hit compounds based on natural products led us to propose derivatives of two lignans (grandisina and veraguensina) already described with promising anti-parasitary activity. Applying bioisosterism and other molecular modification strategies, twenty six 3,5-disubstituted isoxazole derivatives were synthesized using copper catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition between a nitrile oxide and an alkyne, and their activity against T. cruzi and L. amazonensis was assessed. Further, after a preliminary structure-activity relationship study was conducted, six compounds active against amastigotes of T. cruzi with IC50 values ranging from 1.13 ?M to 90.39 ?M. Among them, one isoxazole was also active against amastigotes of L. amazonensis (compound 67), with an IC50 value of 5.08 ?M. Moreover, the action of compounds with IC50<10 ?M were evaluated on trypanothione reductase, however, none of them showed inhibition of this particular target.