Análise farmacológica e comportamental de um modelo de osteoartrite por injeção de iodoacetato monossódico na articulação temporomandibular de ratos

Abstract

Entre as patologias que acometem a articulação temporomandibular (ATM), a doença articular degenerativa, ou osteoartrite (OA), constitui-se a mais comum. Estima-se que 10% da população mundial com idade acima de 60 anos sofre de algum tipo de dor associada à OA, sendo considerada uma doença relacionada à idade. Entre gêneros, sua prevalência apresenta proporções acima de 2:1 para mulheres. Dessa maneira, o presente trabalho teve por objetivo avaliar comportamental e farmacologicamente a eficácia do composto iodoacetato monossódico (MIA) injetado na ATM de ratos. A injeção bilateral (50 µl) de MIA foi aplicada no compartimento superior da ATM dos animais. Para avaliar alterações nociceptivas e funcionais, procederam-se testes de observação comportamental nociceptiva (OCN) e ingesta alimentar (IA). Inicialmente, realizou-se uma curva dose-resposta do MIA (doses de 0,5; 1; 2 e 3 mg) para padronização da dose capaz de reproduzir alterações nociceptivas e funcionais na articulação durante 21 dias. A dose de 0,5 mg de MIA foi a menor dose responsiva capaz de sustentar as alterações durante todo o protocolo e demonstrar características crônicas do modelo. Para validação farmacológica do modelo, tratamentos utilizando fármacos mais comuns para dor da OA temporomandibular foram realizados no sétimo dia após injeção do MIA: dexametasona (2,5; 4 e 6 mg/kg, i.p.); naproxeno (30,9 e 61,8 mg/kg, v.o.); celecoxibe (6,3; 12,6 e 25,1 mg/kg, v.o.); paracetamol (30 e 45 mg/kg, v.o.); morfina (1, 2 e 4 mg/kg, i.p.); amitriptilina (1,5 e 10,8 mg/kg, i.p.). Além destes, como proposta experimental, avaliou-se a tripsina (0,75; 1,5; 2,95 e 6 mg/kg, v.o.). Os mesmos foram testados quanto a sua capacidade analgésica nos testes de OCN e IA. Os fármacos dexametasona (4,6 mg/kg), paracetamol (30 mg/kg), morfina (4 mg/kg), amitriptilina (10,8 mg/kg) e tripsina (1,5 mg/kg) foram capazes de alterar para padrões positivos todos os comportamentos observados (coçar com a pata traseira, chacoalhar de cabeça, repousar/dormir e mastigar). Contudo, os AINES celecoxibe (12,6 mg/kg) e naproxeno (30,9 mg/kg) foram capazes de reduzir apenas o tempo do comportamento de mastigar e o número de chacoalhadas de cabeça. Em relação ao teste de IA, somente a dexametasona e o paracetamol não elevaram a quantidade de ração ingerida pelos animais. Ainda, a vagotomia subdiafragmática foi capaz de inibir a ação da tripsina (1,5 mg/kg, v.o.) sobre os testes nociceptivos, sugerindo uma relação entre nervo vago e a atividade da protease. Em suma, a injeção de MIA na ATM levou a alterações comportamentais nociceptivas, bem como prejuízo funcional da articulação durante 21 dias, além de responder à abordagem farmacológica comum da OA, revelando perfil semelhante à patologia humana e, dessa forma, constituindo-se promissor e consistente modelo para estudo da OA na ATM.<br>

Abstract : The degenerative joint disease, also known as osteoarthritis (OA), is among the most common pathologies affecting the temporomandibular joint (TMJ). Around 10% of worldwide people over 60 years suffer from some pain related to OA and, therefore, it is considered an age-related disease. Among genders, its prevalence shows ratios over 2:1 for women. Therefore, this study aimed to evaluate pharmacological and behaviorally the effectiveness of monosodium iodoacetate compound (MIA) injection into TMJ of rats. Bilateral MIA-injection (50 µl) was applied into the TMJ upper compartment. To assess nociceptive and functional changes, nociceptive behavioral observation (NBO) and food intake (FI) tests were conducted. Initially, to evaluate the lowest dose capable of reproducing joint nociceptive and functional changes, a dose-response curve (0.5, 1, 2 e 3 mg/kg) was performed throughout 21 days. MIA 0.5 mg dose was the lowest responsive dose, holding the changes throughout entire protocol and demonstrating chronic features of the model. Thus, for pharmacological validation of the MIA model as TMJ-OA inducer, the most common drugs to OA pain treatment were assessed on day 7th after MIA injection: dexamethasone (2.5, 4 e 6 mg/kg, i.p.); naproxen (30.9 e 61.8 mg/kg, p.o.); celecoxib (6.3, 12.6 e 25.1 mg/kg, p.o.); paracetamol (30 e 45 mg/kg, p.o.); morphine (1, 2 e 4 mg/kg, i.p.); amitriptyline (1.5 e 10.8 mg/kg, i.p.). Addition to these, as an experimental proposal, trypsin (0.75, 1.5, 2.95 e 6 mg/kg, p.o.) was assayed. The drugs were assessed regarding their analgesic power in the NBO and FI tests. The drugs dexamethasone (4.6 mg/kg) paracetamol (30 mg/kg), morphine (4 mg/kg), amitriptyline (10.8 mg/kg) and trypsin (1.5 mg/kg) were able to change to positive patterns all observed behaviors (scratching, head flinching, rest/sleep and chewing-like). However, NSAID celecoxib (12.6 mg/kg) and naproxen (30.9 mg/kg) were able to reduce only chewing-like behavior and the number of head flinchings. Regarding the FI test, only acetaminophen and dexamethasone did not improve the amount of food taken by animals. Furthermore, the subdiaphragmatic vagotomy was capable of inhibiting the trypsin action on nociceptive tests, suggesting a relationship between vagus nerve and trypsin activity. In summary, TMJ MIA-injection led to nociceptive behavioral changes, as well as joint functional impairment throughout 21 days, besides of answering to common pharmacological approach of OA, revealing similar profile to human pathology and, thereby, becoming a promising and consistent model for TMJ-OA study.