Busca racional por moléculas bioativas em modelos de diabetes, leucemia e tuberculose

Abstract

Esta tese apresenta o desenho racional de moléculas bioativas baseadas na estrutura de fármacos (ou moléculas ativas) e está subdividida em três capítulos de acordo com cada patologia-alvo: 1) diabetes; 2) leucemia e 3) tuberculose. No capítulo 1, foram planejadas e sintetizadas sulfonamidas e sulfonil(tio)uréias, baseadas na estrutura da glibenclamida, para obtenção de potenciais agentes hipoglicemiantes, num total de 22 compostos, sendo 15 inéditos. A sulfonamida 5, mostrou a mais pronunciada atividade, contribuindo para a homeostase da glicose, uma vez que é equipotente a glibenclamida, mas sem provocar sobrecarga das células-? nos processos de secreção. No capítulo 2, foram sintetizadas quatro classes de compostos: acil-hidrazonas, oxadiazóis, imidas e tiazolidinonas baseadas nos fármacos colchicina e combretastatina A-4, num total de 62 moléculas, sendo 34 estruturas inéditas. 29 foi o composto mais potente, com atividade de 15nM frente às células da linhagem Jurkat e de 25nM em células REH, apresentando baixa toxicidade para células normais, e como mecanismo de ação, a inibição da tubulina. No capítulo 3, apresenta-se o primeiro estudo de screening virtual de bibliotecas de compostos na PtpB de M. tuberculosis, baseados na única estrutura de raio-X disponível PtpB:OMTS. Na primeira etapa, realizou-se o screening da biblioteca de produtos naturais com mais de 800 compostos resultando na identificação do composto mais ativo, competitivo e seletivo: Kuwanol E (Ki =1,6 µM). Em uma segunda etapa, foi analisada a biblioteca de compostos comerciais Drugs Now do banco de dados ZINC, com mais de 5 milhões de estruturas, resultando na seleção de 13 moléculas através de docking/rescoring.