Desenvolvimento de microesferas lipídicas contendo quercetina para a administração pulmonar visando o tratamento de asma

Abstract

Esse trabalho teve com objetivo desenvolver micropartículas lipídicas contendo quercetina com vistas à sua liberação pulmonar, para o tratamento da asma. As micropartículas foram obtidas a partir de uma mistura de trimiristato de glicerila e lecitina de soja (MTL), pela técnica de difusão do solvente a quente, ou a partir do behenato de glicerila, na presença (MBL) ou ausência de lecitina (MB) de soja, pelo método de homogeneização a quente. A quercetina foi adicionada nas formulações na proporção de 1:25 e 1:50 em relação à massa de lipídio. Valores de EE e teor de fármaco (mg/100mg) variaram de 29,35 a 99,80% e 0,52 a 3,84% (m/m), respectivamente. Partículas esféricas e de superfície rugosas foram obtidas, conforme mostrado nas micrografias obtidas por MEV. As micropartículas apresentaram porosidade entre 68,83 e 85,94%, baixos valores de densidade bruta e de compactação e propriedades de fluidez variáveis entre boa e favorável a tolerável, conforme valor calculado de Índice de Carr. As micropartículas foram caracterizadas quanto ao diâmetro geométrico (MMGD) pela técnica de difração a laser. Os valores de diâmetro médio equivalente em volume variaram de 6,67 a 8,43 m, 18,16 a 26,71 m e 23,11 a 34,30 m para MTL, MB e MBL, respectivamente. Entretanto, valores de d50% (diâmetro correspondente a 50% da distribuição acumulada) foram menores variando de 5,59 a 6,84 m, 6,23 a 9,04 m e 17,53 a 25,62 m para MTL, MB e MBL, respectivamente. A partir dos dados de porosidade, densidade esquelética, MMGD, e d50%, os valores de diâmetro aerodinâmico (MMAD) foram calculados e variaram entre 3 a 12,5 m, respectivamente. Com base nesses resultados, as micropartículas de trimiristato de glicerila mostraram características mais aceitáveis para a administração pulmonar, enquanto aquelas preparadas com behenato de glicerila contendo lecitina de soja apresentaram valores de MMAD50% adequados, indicando que somente uma fração fina respirável das partículas é capaz de se depositar nas regiões mais profundas do pulmão. As análises por calorimetria exploratória diferencial e difração de raios-X das matérias-primas e das micropartículas de trimiristato de glicerila e behenato de glicerila evidenciaram a presença dos polimorfos ? e ?', respectivamente, indicando que a técnica de preparação não conduziu a alterações polimórficas. Por espectroscopia Raman ainda foi possível visualizar a existência de interação entre o behenato de glicerila e a lecitina de soja, uma vez que houve grande interferência na intensidade Raman devido fluorescência da lecitina, fator não observado nas amostras com trimiristato de glicerila contendo lecitina de soja. A quercetina foi avaliada ainda quanto a sua estabilidade química frente ao processo de preparação das micropartículas por espectroscopia no UV sendo observado que este não interfere na integridade química do polifenol. O perfil de liberação da quercetina a partir das micropartículas lipídicas foi afetado pela composição das formulações, conforme evidenciado pela análise da ANOVA dos valores de eficiência de dissolução. O conjunto dos resultados mostrou que as micropartículas lipídicas apresentam grande potencial para carrear a quercetina para os pulmões.

The aim of this study was to develop quercetin-loaded lipid-based microparticles for pulmonary delivery. The microparticles were prepared from a mixture of glyceryl trimyristate and soy lecithin (MTL), by the hot solvent diffusion method, or from glyceryl behenate, in the presence (MBL) or absence of soy lecithin (MB), by hot homogenization method. Quercetin was added to the formulations in a ratio of 1:25 or 1:50 (w/w), regarding the total lipid weight. Encapsulation efficiency and drug content varied from 29.35 e 99.80%, and from 0.52 e 3.84 % (w/w), respectively. Particles displaying spherical shape and rough surface were obtained as it was visualized by SEM. The microparticles displayed porosity values varying from 68.83 to 85.94%, low bulk and tapped densities, and good to favorable to tolerable flowability, according to Carr's index. The mean geometric diameters (MMGD) of the particle and size distribution were evaluated by laser diffraction. The mean equivalent volume diameter varied from 6.67 to 8.43 m, 18.16 to 26.71 m, and 23.11 to 34.30 m for MTL, MB e MBL, respectively. On the other hand, d50% values were lower than d[4,3] , and they varied from 5.59 to 6.84 m, from 6.23 to 9.04 m, and 17.53 to 25.62 m for MTL, MB e MBL, respectively. The aerodynamic diameter (MMAD) were estimated from the porosity, squeletical density, MMGD, and d50% values and they varied from 3 to 12.5 m, respectively. Considering the particle size results, microparticles prepared from glyceryl trimyristate exhibited acceptable properties for pulmonary administration. However, those prepared from glyceryl behenate and soy lecithin displayed only MMAD50% acceptable values, indicating that barely a powder fraction is able to reach the deeper lung regions. The analyses of the lipid-based microparticles and the raw materials evidenced the presence of the ? e ?' polymorphs for glyceryl trimyristate and glyceryl behenate, respectively, indicating that no polymorphic transition occurred by using both microparticle preparation techniques. By Raman spectroscopy was still possible to observe the existence of interactions between the glyceryl behenato and soy lecithin, since there was a significant interference in Raman intensity due to fluorescence of the lecithin, a characteristic that was not observed in samples prepared from glyceryl trimyristate and soy lecithin. The chemical stability of quercetin during the preparation of the microparticles was examined by UV spectroscopy, and it was demonstrated the preparation method did not affect the chemical integrity of this polyphenol. The quercetin release rate was affected by the composition of the formulations, as indicated by the ANOVA carried out using the dissolution efficiency values obtained from the release profile. The results taken together demosntrated that lipid-based microparticles displayed a great potential to carry quecertin into the pulmonary tract.